In 2008, the UK National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) produced a guideline on the prevention and treatment of osteoporosis, with an update in 2013. This paper presents a major update of the guideline, the scope of which is to review the assessment and management of osteoporosis and the prevention of fragility fractures in postmenopausal women and men age 50 years or over. Where available, systematic reviews, meta-analyses and randomised controlled trials were used to provide the evidence base. Conclusions and recommendations were systematically graded according to the strength of the available evidence. Review of the evidence and recommendations are provided for the diagnosis of osteoporosis, fracture-risk assessment, lifestyle measures and pharmacological interventions, duration and monitoring of bisphosphonate therapy, glucocorticoid-induced osteoporosis, osteoporosis in men, postfracture care and intervention thresholds. The guideline, which has received accreditation from the National Institute of Health and Care Excellence (NICE), provides a comprehensive overview of the assessment and management of osteoporosis for all healthcare professionals who are involved in its management.

Osteoporosis is a common aging-related disease diagnosed primarily using bone mineral density (BMD). We assessed genetic determinants of BMD as estimated by heel quantitative ultrasound in 426,824 individuals, identifying 518 genome-wide significant loci (301 novel), explaining 20% of its variance. We identified 13 bone fracture loci, all associated with estimated BMD (eBMD), in ~1.2 million individuals. We then identified target genes enriched for genes known to influence bone density and strength (maximum odds ratio (OR) = 58, P = 1 × 10−75) from cell-specific features, including chromatin conformation and accessible chromatin sites. We next performed rapid-throughput skeletal phenotyping of 126 knockout mice with disruptions in predicted target genes and found an increased abnormal skeletal phenotype frequency compared to 526 unselected lines (P < 0.0001). In-depth analysis of one gene, DAAM2, showed a disproportionate decrease in bone strength relative to mineralization. This genetic atlas provides evidence linking associated SNPs to causal genes, offers new insight into osteoporosis pathophysiology, and highlights opportunities for drug development. Genome-wide association analyses identify 301 new loci influencing bone mineral density and 13 loci influencing fracture risk. Integrative analyses of epigenomic data and mouse knockout phenotypes provide additional insights into osteoporosis pathophysiology.

David Evans, Brent Richards and colleagues carried out a genome-wide association study in 142,487 individuals from the UK Biobank and identified 153 new loci associated with heel bone mineral density. They also conducted in vivo studies that implicated GPC6 and several other genes in osteoporosis. Osteoporosis is a common disease diagnosed primarily by measurement of bone mineral density (BMD). We undertook a genome-wide association study (GWAS) in 142,487 individuals from the UK Biobank to identify loci associated with BMD as estimated by quantitative ultrasound of the heel. We identified 307 conditionally independent single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that attained genome-wide significance at 203 loci, explaining approximately 12% of the phenotypic variance. These included 153 previously unreported loci, and several rare variants with large effect sizes. To investigate the underlying mechanisms, we undertook (1) bioinformatic, functional genomic annotation and human osteoblast expression studies; (2) gene-function prediction; (3) skeletal phenotyping of 120 knockout mice with deletions of genes adjacent to lead independent SNPs; and (4) analysis of gene expression in mouse osteoblasts, osteocytes and osteoclasts. The results implicate GPC6 as a novel determinant of BMD, and also identify abnormal skeletal phenotypes in knockout mice associated with a further 100 prioritized genes.

Multimorbidity is an emerging challenge for health systems globally. It is commonly defined as the co-occurrence of two or more chronic conditions in one person, but its meaning remains a lively area of academic debate, and the utility of the concept beyond high-income settings is uncertain. This article presents the findings from an interdisciplinary research initiative that drew together 60 academic and applied partners working in 10 African countries to answer the questions: how useful is the concept of multimorbidity within Africa? Can the concept be adapted to context to optimise its transformative potentials? During a three-day concept-building workshop, we investigated how the definition of multimorbidity was understood across diverse disciplinary and regional perspectives, evaluated the utility and limitations of existing concepts and definitions, and considered how to build a more context-sensitive, cross-cutting description of multimorbidity. This iterative process was guided by the principles of grounded theory and involved focus- and whole-group discussions during the workshop, thematic coding of workshop discussions, and further post-workshop development and refinement. Three thematic domains emerged from workshop discussions: the current focus of multimorbidity on constituent diseases; the potential for revised concepts to centre the priorities, needs, and social context of people living with multimorbidity (PLWMM); and the need for revised concepts to respond to varied conceptual priorities amongst stakeholders. These themes fed into the development of an expanded conceptual model that centres the catastrophic impacts multimorbidity can have for PLWMM, families and support structures, service providers, and health systems.

Abstract Background Of the 2 million children living with HIV globally, 90% live in sub-Saharan Africa. Despite antiretroviral therapy, longstanding HIV infection is associated with several chronic complications in children including growth failure, particularly stunting and delayed puberty. Vitamin D deficiency, which is highly prevalent among children living with HIV in sub-Saharan Africa, has further adverse impact on bone health. This trial aims to establish whether supplementation with vitamin D 3 and calcium carbonate improves musculoskeletal health among peripubertal children living with HIV. This paper is an update to an already existing protocol that was previously published in Trials in 2022 and details changes in the trial outcomes. Methods/design We will conduct an individually randomised, double-blinded, placebo-controlled trial of weekly high-dose vitamin D 3 (20,000 IU) plus daily calcium carbonate (500 mg) supplementation for 48 weeks. Eight hundred and forty children living with HIV aged 11–19 years taking ART for ≥ 6 months will be enrolled and followed up for 96 weeks. The primary outcome is DXA-measured total body less-head bone mineral density Z-score (TBLH-BMD) at 48 weeks and is an update to the previous primary outcome total body less-head bone mineral content adjusted for lean mass (TBLH-BMC LBM ) Z-score. The primary outcome was updated to address the substantial differences in distributions of TBLH-BMC LBM Z-score between the two sites as a result of software differences of the DXA machines. Secondary outcomes are DXA-measured TBLH-BMD Z-score adjusted for height at 48 weeks a new secondary outcome, lumbar spine bone mineral apparent density Z-score, number of respiratory infections, lean muscle mass and grip-strength at 48 and 96 weeks, and TBLH-BMD Z-score at 96 weeks. Sub-studies will investigate the effect of the intervention on vitamin D 3 pathway metabolites and markers of bone turnover, intestinal microbiota, and innate and acquired immune function. Discussion This is the largest trial to date of vitamin D supplementation in children living with HIV. Intervening to address deficits in bone accrual through childhood is critical for optimising adolescent and early adult bone health, and prevention of later adult osteoporotic fractures. Trial results will draw attention to the need to screen for and treat long-term comorbidities in children living with HIV in resource-limited settings. Trial registration Pan African Clinical Trials Registry PACTR20200989766029. Registered on September 3, 2020. URL of trial registry record: https://pactr.samrc.ac.za Trial status Participant follow-up completed; data analysis ongoing.

Abstract Antiretroviral therapy roll-out has dramatically reduced HIV related-mortality; more women are living to reach menopause. Menopausal estrogen loss causes bone loss, as does HIV and some of its treatments. However, data describing HIV’s impact on osteoporosis prevalence and fracture risk are scarce in southern Africa. A cross-sectional study of women aged 40-60 years (49% women living with HIV (WLH)) was conducted in Harare, Zimbabwe. Menopause, fracture and HIV history were collected, and anthropometry and bone mineral density (BMD, by dual-energy x-ray absorptiometry (DXA)) measured, and FRAX® 10-year fracture probabilities quantified. The FRAX® probability of a major osteoporotic fracture (MOF) included HIV as a risk factor for secondary osteoporosis. Linear and Poisson regression determined the relationships between clinical risk factors and both femoral neck (FN) BMD and the 10-year FRAX® probability of MOF respectively. The 393 participants had mean(SD) age of 49.6(SD = 5.8) years and mean(SD) BMI 29.1(6) kg/m2. 95% of WLH were ART established (85% TDF) and 81% had a viral load &lt;50 copies/mL. A BMD T-Score ≤ -2.5 was more common in WLH than those without, at both FN and lumbar spine (LS) (FN 22[11.4%] vs 5[2.5%], LS 40[20.8%] vs 9[4.5%]; respectively). Prior fracture was more prevalent in WLH: any fracture type (27[14%] vs. 14[7%]); MOF (14[7.3%] vs. 5[2.5%]). WLH had a higher 10-year MOF probability [median 1.2%; IQR: 0.9-1.8] compared with those without HIV [1.0%; IQR: 0.9-1.5] (P&lt;.001), although probabilities were low. Older age, low weight, and HIV infection were strongly associated with lower FN BMD. Higher probability of MOF was associated with older age, HIV infection, parental hip fracture and prior fracture, though adjustment attenuated the association with HIV. No woman reported anti-osteoporosis medication use. While osteoporosis and previous fractures were common and untreated in this relatively young population, particularly in WLH, the FRAX® predicted 10-year MOF risk was low. Clinical risk factors considered in fracture risk prediction tools in Zimbabwe may need contextual modification.

WNT signalling is a developmental pathway which plays an important role in post-natal bone accrual. We have previously shown, that in addition to exhibiting extreme high bone mass, subjects with rare gain-of-function (GoF) mutations in the WNT co-receptor LRP5 also display increased lower-body fat mass. Here, we demonstrate using human physiological studies in GoF LRP5 mutation carriers and glucose uptake assays in LRP5 knockdown (KD) adipocytes that LRP5 promotes adipocyte insulin sensitivity. We also show that a low frequency missense variant in LRP5 shown to be associated with low heel bone mineral density in a genome wide association study meta-analysis, is associated with reduced leg fat mass. Finally, using genome wide transcriptomic analyses and in vitro functional studies in LRP5-KD adipose progenitors (APs) we demonstrate that LRP5 plays an essential role in maintaining AP fitness i.e. functional characteristics. Pharmacological activation of LRP5 signalling in adipose tissue provides a promising strategy to prevent the redistribution of adipose tissue and metabolic sequela associated with obesity and ageing.

Abstract Vitamin D dysregulation can occur in people living with HIV, disrupting calcium homeostasis and bone turnover. We aimed to investigate the potential mechanisms by which vitamin D regulates bone turnover in adolescents living with perinatally-acquired HIV (ALWH) in southern Africa. A pre-planned secondary analysis was performed of baseline data from the VITALITY trial [PACTR20200989766029] which enrolled ALWH (11-19 years) taking antiretroviral therapy for ≥6 months, and recorded socio-demographic, clinical and dietary data. After over-night fasting, vitamin D metabolites [25(OH)D, 1,25(OH)2D, 24,25(OH)2D], intact parathyroid hormone (PTH) and bone turnover markers (BTMs) [CTX and P1NP] were measured. Tandem Mass Spectrometry measured vitamin D metabolites, whilst intact PTH and BTMs were analysed by electrochemiluminescence immunoassay. Stratified by 25(OH)D [&lt;75 vs ≥75 nmol/L], associations between standardized concentrations (β = standard deviations) of vitamin D metabolites, intact PTH and BTMs were assessed using structural equations modelling (SEM) adjusted for age, sex and country (Zimbabwe/Zambia). Among the 842 ALWH enrolled, the median dietary calcium intake was 100 mg [IQR:55-145]. The SEM showed PTH was positively associated [β 0.21, 95%CI: 0.1,0.32] with 1,25(OH)2D, only when 25(OH)D was &lt;75 nmol/L vs ≥75 nmol/L [β 0.23, 95%CI: -0.13,0.59], with evidence of an interaction [β -0.11, 95%CI: -0.20,-0.02]. A positive relationship between 25(OH)D and 24,25(OH)2D was seen irrespective of 25(OH)D concentration. 24,25(OH)2D was inversely related to BTMs, particularly when 25(OH)D was &lt;75 nmol/L [CTX: β -0.15, 95%CI: -0.24,-0.06, and P1NP: β -0.14, 95%CI: -0.22,-0.06]. There was interaction between dietary calcium and 25(OH)D on PTH [β -0.15, 95% CI: -0.22,-0.07] suggesting an interaction between low 25(OH)D and low dietary calcium which increases PTH. In conclusion, associations between 25(OH)D, PTH, 1,25(OH)2D and BTMs in ALWH appear dependent upon 25(OH)D concentrations &lt;75 nmol/L and calcium intake. A novel, potentially causal pathway between 25(OH)D, 24,25(OH)2D and BTMs was seen. Findings enhance understanding of vitamin D metabolism in people living with HIV.