Abstract Abnormally sustained beta-frequency synchronisation between the motor cortex and subthalamic nucleus (STN) is associated with motor symptoms in Parkinson’s disease (PD). It is currently unclear whether STN neurons have a preference for beta-frequency input (12-35Hz), rather than cortical input at other frequencies, and how such a preference would arise following dopamine depletion. To address this question, we combined analysis of cortical and STN recordings from awake PD patients undergoing deep brain stimulation surgery with recordings of identified STN neurons in anaesthetised rats. In PD patients, we demonstrate that a subset of STN neurons are strongly and selectively sensitive to fluctuations of cortical beta oscillations over time, linearly increasing their phase-locking strength with respect to full range of instantaneous amplitude. In rats, we probed the frequency response of STN neurons more precisely, by recording spikes evoked by short bursts of cortical stimulation with variable frequency (4-40Hz) and constant amplitude. In both healthy and dopamine-depleted animals, only beta-frequency stimulation selectively led to a progressive reduction in the variability of spike timing through the stimulation train. We hypothesize, that abnormal activation of the indirect pathway, via dopamine depletion and/or cortical stimulation, could trigger an underlying sensitivity of the STN microcircuit to beta-frequency input.

Synchronized oscillations within and between brain areas facilitate normal processing, but are often amplified in disease. A prominent example is the abnormally sustained beta-frequency (~20Hz) oscillations recorded from the cortex and subthalamic nucleus of Parkinson's Disease patients. Computational modelling suggests that the amplitude of such oscillations could be modulated by applying stimulation at a specific phase. Such a strategy would allow selective targeting of the oscillation, with relatively little effect on other activity parameters. Here we demonstrate in awake, parkinsonian patients undergoing functional neurosurgery, that electrical stimulation arriving on consecutive cycles of a specific phase of the subthalamic oscillation can suppress its amplitude and coupling to cortex. Stimulus-evoked changes in spiking did not have a consistent time course, suggesting that the oscillation was modulated independently of net output. Phase-dependent stimulation could thus be a valuable strategy for treating brain diseases and probing the function of oscillations in the healthy brain.

Both phase-amplitude coupling (PAC) and beta-bursts in the subthalamic nucleus have been significantly linked to symptom severity in Parkinson's disease (PD) in humans and emerged independently as competing biomarkers for closed-loop deep brain stimulation (DBS). However, the underlying nature of subthalamic PAC is poorly understood and its relationship with transient beta burst-events has not been investigated. To address this, we studied macro- and micro electrode recordings of local field potentials (LFPs) and single unit activity from 15 hemispheres in 10 PD patients undergoing DBS surgery. PAC between beta phase and high frequency oscillation (HFO) amplitude was compared to single unit firing rates, spike triggered averages, power spectral densities and phase-spike locking, and was studied in periods of beta-bursting. We found a significant synchronisation of spiking to HFOs and correlation of mean firing rates with HFO-amplitude when the latter was coupled to beta phase (i.e. in the presence of PAC). In the presence of PAC, single unit power spectra displayed peaks in the beta and HFO frequency range and the HFO frequency was correlated with that in the LFP. Finally, PAC significantly increased with beta burst-duration. Our findings offer new insight in the pathology of Parkinson's disease by providing evidence that subthalamic PAC reflects the locking of spiking activity to network beta oscillations and that this coupling progressively increases with beta-burst duration. These findings suggest that beta-bursts capture periods of increased subthalamic input/output synchronisation in the beta frequency range and have important implications for therapeutic closed-loop DBS.

Acute cellular rejection (ACR) is associated with complications after kidney transplantation, such as graft dysfunction and graft loss. Early risk assessment is therefore critical for the improvement of transplantation outcomes. In this work, we retrospectively analyzed a pre-transplant HLA antigen bead assay data set that was acquired by the e:KID consortium as part of a systems medicine approach. The data set included single antigen bead (SAB) reactivity profiles of 52 low-risk graft recipients (negative complement dependent cytotoxicity crossmatch, PRA<30%) who showed detectable pre-transplant anti-HLA 1 antibodies. To assess whether the reactivity profiles provide a means for ACR risk assessment, we established a novel approach which differs from standard approaches in two aspects: the use of quantitative continuous data and the use of a multiparameter classification method. Remarkably, it achieved significant prediction of the 38 graft recipients who experienced ACR with a balanced accuracy of 82.7% (sensitivity=76.5%, specificity= 88.9%). The resultant classifier achieved one of the highest prediction accuracies in the literature for pre-transplant risk assessment of ACR. Importantly, it can facilitate risk assessment in non-sensitized patients who lack donor-specific antibodies. As the classifier is based on continuous data and includes weak signals, our results emphasize that not only strong but also weak binding interactions of antibodies and HLA 1 antigens contain predictive information.

Current treatments of Parkinson9s disease (PD) have limited efficacy in alleviating freezing of gait (FoG). In this context, concomitant deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN) and the substantia nigra pars reticulata (SNr) has been suggested as a potential therapeutic approach. However, the mechanisms underlying this approach are unknown. While the current rationale relies on network-based hypotheses of intensified disinhibition of brainstem locomotor areas to facilitate the release of gait motor programs, it is still unclear how simultaneous high-frequency DBS in two interconnected basal ganglia nuclei affects large-scale cortico-subcortical network activity. Here, we use a basic model of neural excitation, the susceptible-excited-refractory (SER) model, to compare effects of different stimulation modes of the network underlying FoG. We develop a network-based computational framework to compare subcortical DBS targets through exhaustive analysis of the brain attractor dynamics in the healthy, PD and DBS states. We demonstrate the validity of the approach and the superior performance of combined STN+SNr DBS in the normalization of spike propagation flow in the FoG network. The framework aims to move towards a mechanistic understanding of the network effects of DBS and may be applicable to further perturbation-based therapies of brain disorders.

Abstract Deep brain stimulation can influence the speech and voice quality in Parkinson´s disease (PD). This controlled, randomized, double-blind, cross-over clinical trial was conducted in 15 PD patients with bilateral subthalamic deep brain stimulation (DBS) to compare the effects of STN-DBS with combined subthalamic and nigral stimulation (STN + SNr-DBS) and DBS OFF on speech and voice parameters in PD patients. Speech and voice were analyzed subjectively using questionnaires (voice/pronunciation quality VAS, VHI, SHI) and objectively using audio analysis (maximum phonation time, AVQI, mean F0, intonation, syllable rate, reading time). Both stimulation conditions, STN + SNr-DBS and STN-DBS, revealed heterogeneous effects on speech and voice production with a slight beneficial effect on the voice quality of individual patients compared to DBS OFF, but not in the whole group. Small, but not significant effects were seen only in subjective voice quality on the VAS and intonation (both stimulation conditions compared to DBS OFF). No significant changes of the objective speech parameters during the audio analysis could be observed (both stimulation conditions compared to DBS OFF). There were no significant differences between STN + SNr-DBS and STN-DBS in any speech and voice domain. The beneficial effects on speech and voice production are minor in most patients compared to the motor improvements by DBS. Both STN-DBS and STN + SNr-DBS were safe, with comparable effects between both DBS modes, and represent no contraindications from the perspective of the voice specialist.

Prevalence and temporal dynamics of transient oscillations in the beta frequency band (15-35 Hz), referred to as beta bursts, are correlated with motor performance and tactile perception. Disturbance of these activities is a candidate mechanism for motor impairment in Parkinson's disease (PD), where the excessively long bursts correlate with symptom severity and are reduced by pharmacological and surgical treatments. To date, characterization of beta bursts in PD has been limited to the local field potentials in the subthalamic nucleus (STN) and cortical EEG. Here, we describe the changes that take place in spiking activity across the cortico-basal ganglia circuit, providing a unique insight into the network dynamics of these transient oscillations. Firstly, we demonstrate that rhythmic subthalamic spiking activity emerges at a fixed phase relationship with respect to cortical beta bursts in PD patients. Using multichannel recordings of ensembles of neurons in the 6-OHDA rat model of PD, we then dissect the beta burst dynamics across the sensorimotor cortex and several basal ganglia structures: striatum (Str), globus pallidus externus (GPe) and STN. Each subcortical structure exhibits enhanced rhythmic activity in the beta band locked to the onset of cortical beta bursts and longer cortical bursts lead to stronger subcortical rhythmicity. Crucially, enhanced subcortical rhythmic activity emerges at a fixed phase relationship with respect to the motor cortex, comparable to the relationship observed in PD patients. Striatal beta bursts terminate prior to the recruitment of those in the STN and GPe, suggesting that while they could play an important role in establishing synchrony in the beta band, they do not extensively contribute to its maintenance in other basal ganglia structures. Critically, changes in cortico-subcortical phase coupling precede the onset of a cortical beta burst, supporting the hypothesis that phase alignment across the cortico-basal ganglia network could recruit these structures into synchronous network oscillations. We provide a powerful approach that not only examines pathophysiology of PD across the motor circuit, but also offer insights that could aid in the design of novel neuromodulation strategies to manipulate the state of the motor system before pathological activities emerge.