Abstract Peruvians are among the shortest people in the world. To understand the genetic basis of short stature in Peru, we examined an ethnically diverse group of Peruvians and identified a novel, population-specific, missense variant in FBN1 (E1297G) that is significantly associated with lower height in the Peruvian population. Each copy of the minor allele (frequency = 4.7%) reduces height by 2.2 cm (4.4 cm in homozygous individuals). This is the largest effect size known for a common height-associated variant. This variant shows strong evidence of positive selection within the Peruvian population and is significantly more frequent in Native American populations from coastal regions of Peru compared to populations from the Andes or the Amazon, suggesting that short stature in Peruvians is the result of adaptation to the coastal environment. One Sentence Summary A mutation found in Peruvians has the largest known effect on height for a common variant. This variant is specific to Native American ancestry.

Background The use of feedback to address gaps and reinforce skills is a key component of successful competency-based mental health and psychosocial support intervention training approaches. Competency-based feedback during training and supervision for personnel delivering psychological interventions is vital for safe and effective care. Aims For non-specialists trained in low-resource settings, there is a lack of standardised feedback systems. This study explores perspectives on competency-based feedback, using structured role-plays that are featured on the Ensuring Quality in Psychosocial and Mental Health Care (EQUIP) platform developed by the World Health Organization and United Nations Children’s Fund. Method Qualitative data were collected from supervisors, trainers and trainees from multiple EQUIP training sites (Ethiopia, Kenya, Lebanon, Peru and Uganda), from 18 key informant interviews and five focus group discussions ( N = 41 participants). Qualitative analysis was conducted in Dedoose, using a codebook with deductively and inductively developed themes. Results Four main themes demonstrated how a competency-based structure enhanced the feedback process: (a) competency-based feedback was personalised and goal-specific, (b) competency-based feedback supported a feedback loop, (c) competency-based feedback supported a comfortable and objective feedback environment, and (d) competency-based feedback created greater opportunities for flexibility in training and supervision. Conclusions A better understanding of the role of feedback supports the implementation of competency-based training that is systematic and effective for trainers and supervisors, which ultimately benefits the learning process for trainees.

ABSTRACT Background The World Health Organization recommends the use of isoniazid (INH) alone or combination INH and rifapentine therapy to treat latent tuberculosis infection (LTBI) in groups at high risk of tuberculosis (TB) progression. The recent rise of INH– and multi–drug resistant (MDR) TB has complicated the choice of LTBI treatment regimen. We examine the risk of TB disease among household contacts (HHCs) who received INH after being exposed to patients with drug–sensitive, INH–resistant, or MDR tuberculosis. Methods In this prospective cohort study conducted Between September 2009 and August 2012 in Lima, Peru, we identified 4,500 index TB patients and measured incident TB disease in their 14,044 HHCs over a one–year follow–up period. HHCs under 19 years of age were offered INH preventive therapy (IPT). We used a Cox frailty proportional hazards model to evaluate whether the effect of IPT on incident TB disease varied by the resistance profile of the index case. We repeated the analyses in a second independent dataset. Findings Among 4,216 HHCs under 19 years of age, 2,106 (50%) initiated IPT at enrolment. The protective effect of INH was more extreme in HHCs exposed to drug–sensitive (Hazard Ratio [95% confidence interval]=0·2[0·20–0·50]) and to MDR–TB (0·26[0·08–0·77]) compared to those exposed to mono–INH–resistant (0·80[0·23 to 2·79]). Among those who received at least three months of INH, effectiveness increased across all three groups (INH–sensitive:0·20 [0·10 to 040]; MDR:0·16 [0 02–127]; mono–INH–resistant:0·72 [0·16–3·16]). In the second independent study, TB occurred in none of the 76 HHCs who received IPT compared to 3% (8/273) of those who did not. Interpretation We found that IPT use is associated with reduced incidence of TB disease among contacts of MDR–TB patients. This finding suggests that INH may have role in the management of MDR–LTBI. Funding National Institutes of Health and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases CETR (U19AI109755) and TBRU (U19AI111224)

Sexual and gender minority (SGM) individuals living with mental illness often experience stigma associated with marginalized identities of sexual orientation, gender identity, and mental illness (MI). Sharing stories of lived experiences is an effective approach to reducing various forms of stigma; however, it is unclear whether stories shared by SGM living with mental illness (SGM MI) can reduce MI- and SGM-related stigma.

Among 1.8 billion people worldwide infected with Mycobacterium tuberculosis, 5-15% are expected to develop active tuberculosis (TB). Approximately half of these will progress to active TB within the first 18 months after infection, presumably because they fail to mount the initial immune response that contains the local bacterial spread. The other half will reactivate their latent infection later in life, likely triggered by a loss of immune competence due to factors such as HIV-associated immunosuppression or ageing. This natural history suggests that undiscovered host genetic factors may control early progression to active TB. Here, we report results from a large genome-wide genetic study of early TB progression. We genotyped a total of 4,002 active TB cases and their household contacts in Peru and quantified genetic heritability (hg2) of early TB progression to be 21.2% under the liability scale. Compared to the reported hg2 of genome-wide TB susceptibility (15.5%), this result indicates early TB progression has a stronger genetic basis than population-wide TB susceptibility. We identified a novel association between early TB progression and variants located in an enhancer region on chromosome 3q23 (rs73226617, OR=1.19; P<5×10-8). We used in silico and in vitro analyses to identify likely functional variants and target genes, highlighting new candidate mechanisms of host response in early TB progression.

Background: Whole genome sequencing (WGS) can elucidate Mycobacterium tuberculosis (Mtb) transmission patterns but more data is needed to guide its use in high-burden settings. In a household-based transmissibility study of 4,000 TB patients in Lima, Peru, we identified a large MIRU-VNTR Mtb cluster with a range of resistance phenotypes and studied host and bacterial factors contributing to its spread. Methods: WGS was performed on 61 of 148 isolates in the cluster. We compared transmission link inference using epidemiological or genomic data with and without the inclusion of controversial variants, and estimated the dates of emergence of the cluster and antimicrobial drug resistance acquisition events by generating a time-calibrated phylogeny. We validated our findings in genomic data from an outbreak of 325 TB cases in London. Using a larger set of 12,032 public Mtb genomes, we determined bacterial factors characterizing this cluster and under positive selection in other Mtb lineages. Findings: Four isolates were distantly related and the remaining 57 isolates diverged ca. 1968 (95% HPD: 1945-1985). Isoniazid resistance arose once, whereas rifampicin resistance emerged subsequently at least three times. Amplification of other drug resistance occurred as recently as within the last year of sampling. High quality PE/PPE variants and indels added information for transmission inference. We identified five cluster-defining SNPs, including esxV S23L to be potentially contributing to transmissibility. Interpretation: Clusters defined by MIRU-VNTR typing, could be circulating for decades in a high-burden setting. WGS allows for an improved understanding of transmission, as well as bacterial resistance and fitness factors. Funding: The study was funded by the National Institutes of Health (Peru Epi study U19-AI076217 and K01-ES026835 to MRF). The funding sources had no role in any aspect of the study, manuscript or decision to submit it for publication.

Background: Low and deficient levels of vitamin A are common in low and middle income countries where tuberculosis burden is high. We assessed the impact of baseline levels of vitamins A and carotenoids on TB disease risk. Methods and Findings: We conducted a case-control study nested within a longitudinal cohort of household contacts of pulmonary TB cases in Lima, Peru. We screened all contacts for TB disease at 2, 6, and 12 months after enrollment. We defined cases as HIV-negative household contacts with blood samples who developed TB disease at least 15 days after enrollment of the index patient. For each case, we randomly selected 4 controls from among contacts who did not develop TB disease, matching on gender and year of age. We used conditional logistic regression to estimate odds ratios (ORs) for incident TB disease by vitamin A and carotenoids levels, controlling for other nutritional and socioeconomic factors. Among 6751 HIV-negative household contacts with baseline blood samples, 192 developed secondary TB disease during follow-up. We analyzed 180 cases with viable samples and 709 matched controls. After controlling for possible confounders, we found that baseline vitamin A deficiency was associated with a 10-fold increase in risk of TB disease among household contacts (aOR 10.42; 95% CI 4.01-27.05; p < 0.001). This association was dose-dependent with stepwise increases in TB disease risk with each decreasing quartile of vitamin A level. Carotenoid levels were also inversely associated with TB risk among adolescents. Our study is limited by the one year duration of follow up and by the relatively few blood samples available from household contacts under ten years of age. Conclusions: Vitamin A deficiency strongly predicted risk of incident TB disease among household contacts of TB patients. Vitamin A supplementation among individuals at high risk of TB may provide an effective means of preventing TB disease.

Background: Few studies have evaluated the association between pre-existing vitamin D deficiency (VDD) and incident TB. We assessed the impact of baseline vitamin D on TB disease risk. Methods: We nested a case-control study within a prospective cohort of household contacts of TB patients in Peru. We also conducted a one-stage individual participant data meta-analysis searching PubMed and Embase to identify studies of vitamin D and TB disease until December 31, 2017. We included studies that assessed vitamin D before TB diagnosis. We defined VDD as 25-(OH)D <50 nmol/L, insufficiency as 50-75 nmol/L and sufficiency as >75nmol/L. We estimated the association between vitamin D and incident TB using conditional logistic regression in the Peru cohort and generalized linear mixed models in the meta-analysis. Findings: In Peru, we analyzed 180 cases and 709 controls and found baseline VDD increased TB risk (aOR 1.70, 95% CI 0.84-3.46; p=0.14). For the meta-analysis, we identified seven studies and analyzed 3544 participants. Individuals with VDD and very low vitamin D (< 25nmol/L) had increased TB risk (aOR 1.48, 95% CI 1.04-2.10; p=0.03 and aOR 2.08, 95% CI 0.88-4.92; p trend=0.02 respectively). Among HIV-positive patients, VDD and very low vitamin D levels conferred a 2-fold (aOR 2.18, 95% CI 1.22-3.90; p=0.01) and 4-fold (aOR 4.28, 95% CI 0.85-21.44; p trend=0.01) increased risk of TB respectively. Interpretation: Our findings suggest vitamin D predicts TB risk in a dose-dependent manner and vitamin D supplementation may play a role in TB prevention.

Background: The future trajectory of drug resistant tuberculosis strongly depends on the fitness costs of drug resistance mutations. Here, we measured the association of phenotypic drug resistance and the risk of TB infection and disease among household contacts (HHCs) of patients with pulmonary TB. Methods: We evaluated 12767 HHCs of patients with drug sensitive and resistant pulmonary TB at baseline, two, six, and 12 months to ascertain infection status and to determine whether they developed tuberculosis disease. We also assessed the impact of drug resistance phenotype on the likelihood that a TB strain shared a genetic fingerprint with at least one other TB patient in the cohort. Findings: Among 3339 TB patients for whom were DST available, 1274 (38%) had TB that was resistant to at least one drug and 478 (14.3%) had multi-drug resistant (MDR) TB, i.e. TB resistant to both INH and rifampicin. Compared to HHCs of drug sensitive TB patients, those exposed to a patient with MDR-TB had an 8% (95% CI: 4-13%) higher risk of infection by the end of follow up. We found no statistically significant difference in the relative hazard of incident TB disease among HHCs exposed to MDR-TB compared to DS-TB (Adjusted HR 1.28 [(95% CI: .9-1.83]). Patients with MDR-TB were more likely to be part of a genetic cluster than were DS-TB patients. Interpretation: Clinical strains of MDR M. tuberculosis are neither less transmissible than drug sensitive strains nor less likely to cause disease. (ClinicalTrials.gov number, NCT00676754) Funding: National Institutes of Health: NIH/NIAID CETR U19AI109755