Background: Just as substance use disorders (SUDs), gambling disorder (GD) is characterized by an increase in cue-dependent decision-making (similar to Pavlovian-to-instrumental transfer, PIT). PIT, as studied in SUDs and healthy subjects, is associated with altered communication between Nucleus Accumbens (NAcc), amygdala, and orbitofrontal cortex (OFC). These neural differences are, however, poorly understood. For example, it is unclear whether they are due to the physiological effects of substance abuse, or rather related to learning processes and/or other etiological factors like innate traits associated with addiction. We have thus investigated whether network activation patterns during a PIT task are also altered in GD, an addictive disorder not involving substance abuse. We have specifically studied which neural PIT patterns were best at distinguishing GD from HC subjects, all to improve our understanding of the neural signatures of GD and of addiction-related PIT in general. Methods: 30 GD and 30 HC subjects completed an affective decision-making task in a functional magnetic resonance imaging (fMRI) scanner. Gambling associated and other emotional cues were shown in the background during the task, allowing us to record multivariate neural PIT signatures focusing on a network of NAcc, amygdala and OFC. We built and tested a classifier based on these multivariate neural PIT signatures using cross-validated elastic net regression. Results and Discussion: As expected, GD subjects showed stronger PIT than HC subjects because they showed stronger increase in gamble acceptance when gambling cues were presented in the background. Classification based on neural PIT signatures yielded a significant AUC-ROC (0.70, p = 0.013). When inspecting the features of the classifier, we observed that GD showed stronger PIT-related functional connectivity between NAcc and amygdala elicited by gambling background cues, as well as between amygdala and OFC elicited by negative and positive cues. Conclusion: We propose that HC and GD subjects are distinguishable by PIT-related neural signatures including amygdala-NAcc-OFC functional connectivity. Our findings suggest that neural PIT alterations in addictive disorders might not depend on the physiological effect of a substance of abuse, but on related learning processes or even innate neural traits, also found in behavioral addictions.

Gambling disorder is a serious psychiatric condition characterized by decision-making and reward processing impairments that are associated with dysfunctional brain activity in the orbitofrontal cortex (OFC). However, it remains unclear whether OFC functional abnormalities in gambling disorder are accompanied by structural abnormalities. We addressed this question by examining the organization of sulci and gyri in the OFC. This organization is in place very early and stable across life, such that OFC sulcogyral patterns (classified into Type I, II and III) can be regarded as potential pre-morbid markers of pathological conditions. We gathered structural brain data from nine existing studies, reaching a total of 165 individuals with gambling disorder and 159 healthy controls. Our results, supported by both frequentist and Bayesian statistics, show that the distribution of OFC sulcogyral patterns is skewed in individuals with gambling disorder, with an increased prevalence of Type II pattern compared with healthy controls. Examination of gambling severity did not reveal any significant relationship between OFC sulcogyral patterns and disease severity. Altogether, our results provide evidence for a skewed distribution of OFC sulcogyral patterns in gambling disorder, and suggest that pattern Type II might represent a pre-morbid structural brain marker of the disease. It will be important to investigate more closely the functional implications of these structural abnormalities in future work.

While an increased impact of cues on decision-making has been associated with substance dependence, it is yet unclear whether this is also a phenotype of non-substance related addictive disorders, such as gambling disorder (GD). To better understand the basic mechanisms of impaired decision-making in addiction, we investigated whether cue-induced changes in decision-making could distinguish GD from healthy control (HC) subjects. We expected that cue-induced changes in gamble acceptance and specifically in loss aversion would distinguish GD from HC subjects.30 GD subjects and 30 matched HC subjects completed a mixed gambles task where gambling and other emotional cues were shown in the background. We used machine learning to carve out the importance of cue-dependency of decision-making and of loss aversion for distinguishing GD from HC subjects.Cross-validated classification yielded an area under the receiver operating curve (AUC-ROC) of 68.9% (p=0.002). Applying the classifier to an independent sample yielded an AUC-ROC of 65.0% (p=0.047). As expected, the classifier used cue-induced changes in gamble acceptance to distinguish GD from HC. Especially increased gambling during the presentation of gambling cues characterized GD subjects. However, cue-induced changes in loss aversion were irrelevant for distinguishing GD from HC subjects. To our knowledge, this is the first study to investigate the classificatory power of addiction-relevant behavioral task parameters when distinguishing GD from HC subjects. The results indicate that cue-induced changes in decision-making are a characteristic feature of addictive disorders, independent of a substance of abuse.Remarks To ensure a more convenient reviewing process, we positioned figures and tables at their destined position.

Importance The development of an alcohol use disorder in adolescence is associated with increased risk of future alcohol dependence. The differential associations of risk factors with alcohol use over the course of 8 years are important for preventive measures. Objective To determine the differential associations of risk-taking aspects of personality, social factors, brain functioning, and familial risk with hazardous alcohol use in adolescents over the course of 8 years. Design, Setting, and Participants The IMAGEN multicenter longitudinal cohort study included adolescents recruited from European schools in Germany, the UK, France, and Ireland from January 2008 to January 2019. Eligible participants included those with available neuropsychological, self-report, imaging, and genetic data at baseline. Adolescents who were ineligible for magnetic resonance imaging or had serious medical conditions were excluded. Data analysis was conducted from July 2021 to September 2022. Exposure Personality testing, psychosocial factors, brain functioning, and familial risk of alcohol misuse. Main Outcome and Measures Hazardous alcohol use as measured with the Alcohol Use Disorders Identification Test scores, a main planned outcome of the IMAGEN study. Alcohol misuse trajectories at ages 14, 16, 19, and 22 years were modeled using latent growth curve models. Results A total of 2240 adolescents (1110 female [49.6%] and 1130 male [50.4%]) were included in the study. There was a significant negative association of psychosocial resources (β = −0.29; SE = 0.03; P < .001) with the general risk of alcohol misuse as well as a significant positive association of the risk-taking aspects of personality with the intercept (β = 0.19; SE = 0.04; P < .001). Furthermore, there were significant positive associations of the social domain (β = 0.13; SE = 0.02; P < .001) and the personality domain (β = 0.07; SE = 0.02; P < .001) with trajectories of alcohol misuse development over time (slope). Family history of substance misuse was negatively associated with general risk of alcohol misuse (β = −0.04; SE = 0.02; P = .045) and its development over time (β = −0.03; SE = 0.01; P = .01). Brain functioning showed no significant association with intercept or slope of alcohol misuse in the model. Conclusions and Relevance The findings of this cohort study suggest known risk factors of adolescent drinking may contribute differentially to future alcohol misuse. This approach may inform more individualized preventive interventions.