Background: The finding of a decrease in contralateral breast cancer incidence following tamoxifen administration for adjuvant therapy led to the concept that the drug might play a role in breast cancer prevention. To test this hypothesis, the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project initiated the Breast Cancer Prevention Trial (P-1) in 1992. Methods: Women (N = 13 388) at increased risk for breast cancer because they 1) were 60 years of age or older, 2) were 35–59 years of age with a 5-year predicted risk for breast cancer of at least 1.66%, or 3) had a history of lobular carcinoma in situ were randomly assigned to receive placebo (n = 6707) or 20 mg/day tamoxifen (n = 6681) for 5 years. Gail's algorithm, based on a multivariate logistic regression model using combinations of risk factors, was used to estimate the probability (risk) of occurrence of breast cancer over time. Results: Tamoxifen reduced the risk of invasive breast cancer by 49% (two-sided P<.00001), with cumulative incidence through 69 months of follow-up of 43.4 versus 22.0 per 1000 women in the placebo and tamoxifen groups, respectively. The decreased risk occurred in women aged 49 years or younger (44%), 50–59 years (51%), and 60 years or older (55%); risk was also reduced in women with a history of lobular carcinoma in situ (56%) or atypical hyperplasia (86%) and in those with any category of predicted 5-year risk. Tamoxifen reduced the risk of noninvasive breast cancer by 50% (two-sided P<.002). Tamoxifen reduced the occurrence of estrogen receptor-positive tumors by 69%, but no difference in the occurrence of estrogen receptor-negative tumors was seen. Tamoxifen administration did not alter the average annual rate of ischemic heart disease; however, a reduction in hip, radius (Colles'), and spine fractures was observed. The rate of endometrial cancer was increased in the tamoxifen group (risk ratio = 2.53; 95% confidence interval = 1.35–4.97); this increased risk occurred predominantly in women aged 50 years or older. All endometrial cancers in the tamoxifen group were stage I (localized disease); no endometrial cancer deaths have occurred in this group. No liver cancers or increase in colon, rectal, ovarian, or other tumors was observed in the tamoxifen group. The rates of stroke, pulmonary embolism, and deep-vein thrombosis were elevated in the tamoxifen group; these events occurred more frequently in women aged 50 years or older. Conclusions: Tamoxifen decreases the incidence of invasive and noninvasive breast cancer. Despite side effects resulting from administration of tamoxifen, its use as a breast cancer preventive agent is appropriate in many women at increased risk for the disease. [J Natl Cancer Inst 1998;90:1371–88]

PURPOSE In anticipation of the availability of genetic testing for a breast-ovarian cancer susceptibility gene (BRCA1), this study examined interest in and expectations about the impact of a potential genetic test. PATIENTS AND METHODS The subjects were 121 first-degree relatives (FDRs) of ovarian cancer patients. The design was cross-sectional. Subjects completed a structured telephone interview of attitudes about cancer and genetic testing, and self-report psychologic questionnaires to assess coping style and mood disturbance. RESULTS Overall, 75% of FDRs said that they would definitely want to be tested for BRCA1 and 20% said they probably would. In bivariate analyses, interest was associated positively with education, perceived likelihood of being a gene carrier, perceived risk of ovarian cancer, ovarian cancer worries, and mood disturbance. In logistic regression analysis, perceived likelihood of being a gene carrier was associated strongly with interest (odds ratio, 3.7; P = .006). Results of stepwise linear regression modeling indicated that an anticipated negative impact of genetic testing was associated with being younger (beta = -.66, P = .009), having more mood disturbance (beta = .015, P = .01), and having an information-seeking coping style (beta = .19, P = .002). CONCLUSION These results suggest that the demand for genetic testing for BRCA1 among FDRs of cancer patients may be great. Moreover, those who elect to participate may represent a more psychologically vulnerable subgroup of high-risk women.

Studies have shown that a majority of women with a family history of breast cancer have exaggerated perceptions of their own risk of this disease and experience excessive anxiety. In response to the need to communicate more accurate risk information to these women, specialized programs for breast cancer risk counseling have been initiated in medical centers across the United States.Our purpose was 1) to evaluate the impact of a standardized protocol for individualized breast cancer risk counseling on comprehension of personal risk among first-degree relatives of index breast cancer patients and 2) to identify women most and least likely to benefit from such counseling.This study is a prospective randomized trial comparing individualized breast cancer risk counseling to general health counseling (control). We studied 200 women aged 35 years and older who had a family history of breast cancer in a first-degree relative. Women with a personal history of cancer were excluded. Risk comprehension was assessed as the concordance between perceived "subjective" lifetime breast cancer risk and estimated "objective" lifetime risk.The results of logistic regression analysis showed that women who received risk counseling were significantly more likely to improve their risk comprehension, compared with women in the control condition (odds ratio [OR] = 3.5; 95% confidence interval [CI] = 1.3-9.5; P = .01). However, in both groups, about two thirds of women continued to overestimate their lifetime risks substantially following counseling. Examination of subjects by treatment interaction effects indicated that risk counseling did not produce improved comprehension among the large proportion of women who had high levels of anxious preoccupation with breast cancer at base line (P = .02). In addition, white women were less likely to benefit than African-American women (OR = 0.34; 95% CI = 0.11-0.99; P = .05).Efforts to counsel women about their breast cancer risks are not likely to be effective unless their breast cancer anxieties are also addressed.Attention to the psychological aspects of breast cancer risk will be critical in the development of risk-counseling programs that incorporate testing for the recently cloned breast cancer susceptibility gene, BRCA1 (and BRCA2 when that gene has also been cloned).

Journal Article Mammography Adherence and Psychological Distress Among Women at Risk for Breast Cancer Get access Caryn Lerman, Caryn Lerman Fox Chase Cancer CenterPhiladelphia, Pa Correspondence to: Caryn Lerman, Ph.D., Fox Chase Cancer Center, 510 Township Line Rd., Cheltenham, PA 19012. Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Mary Daly, Mary Daly Fox Chase Cancer CenterPhiladelphia, Pa Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Colleen Sands, Colleen Sands Fox Chase Cancer CenterPhiladelphia, Pa Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Andrew Balshem, Andrew Balshem Fox Chase Cancer CenterPhiladelphia, Pa Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Edward Lustbader, Edward Lustbader Fox Chase Cancer CenterPhiladelphia, Pa Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Tracy Heggan, Tracy Heggan Fox Chase Cancer CenterPhiladelphia, Pa Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Lori Goldstein, Lori Goldstein Fox Chase Cancer CenterPhiladelphia, Pa Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Joan James, Joan James Fox Chase Cancer CenterPhiladelphia, Pa Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Paul Engstrom Paul Engstrom Fox Chase Cancer CenterPhiladelphia, Pa * See "Notes" section following "References." Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 85, Issue 13, 7 July 1993, Pages 1074–1080, https://doi.org/10.1093/jnci/85.13.1074 Published: 07 July 1993 Article history Received: 31 December 1992 Revision received: 26 March 1993 Accepted: 08 April 1993 Published: 07 July 1993

The NCCN Guidelines for Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic provide recommendations for genetic testing and counseling for hereditary cancer syndromes, and risk management recommendations for patients who are diagnosed with syndromes associated with an increased risk of these cancers. The NCCN panel meets at least annually to review comments, examine relevant new data, and reevaluate and update recommendations. These NCCN Guidelines Insights summarize the panel’s discussion and most recent recommendations regarding criteria for high-penetrance genes associated with breast and ovarian cancer beyond BRCA1/2 , pancreas screening and genes associated with pancreatic cancer, genetic testing for the purpose of systemic therapy decision-making, and testing for people with Ashkenazi Jewish ancestry.

BRCA1-associated breast and ovarian cancer risks can be modified by common genetic variants. To identify further cancer risk-modifying loci, we performed a multi-stage GWAS of 11,705 BRCA1 carriers (of whom 5,920 were diagnosed with breast and 1,839 were diagnosed with ovarian cancer), with a further replication in an additional sample of 2,646 BRCA1 carriers. We identified a novel breast cancer risk modifier locus at 1q32 for BRCA1 carriers (rs2290854, P = 2.7×10−8, HR = 1.14, 95% CI: 1.09–1.20). In addition, we identified two novel ovarian cancer risk modifier loci: 17q21.31 (rs17631303, P = 1.4×10−8, HR = 1.27, 95% CI: 1.17–1.38) and 4q32.3 (rs4691139, P = 3.4×10−8, HR = 1.20, 95% CI: 1.17–1.38). The 4q32.3 locus was not associated with ovarian cancer risk in the general population or BRCA2 carriers, suggesting a BRCA1-specific association. The 17q21.31 locus was also associated with ovarian cancer risk in 8,211 BRCA2 carriers (P = 2×10−4). These loci may lead to an improved understanding of the etiology of breast and ovarian tumors in BRCA1 carriers. Based on the joint distribution of the known BRCA1 breast cancer risk-modifying loci, we estimated that the breast cancer lifetime risks for the 5% of BRCA1 carriers at lowest risk are 28%–50% compared to 81%–100% for the 5% at highest risk. Similarly, based on the known ovarian cancer risk-modifying loci, the 5% of BRCA1 carriers at lowest risk have an estimated lifetime risk of developing ovarian cancer of 28% or lower, whereas the 5% at highest risk will have a risk of 63% or higher. Such differences in risk may have important implications for risk prediction and clinical management for BRCA1 carriers.

ABSTRACT We report a meta-analysis of breast, prostate, ovarian, and endometrial cancer genome-wide association data (effective sample size: 237,483 cases/317,006 controls). This identified 465 independent lead variants ( P <5×10 −8 ) across 192 genomic regions. Four lead variants were >1Mb from previously identified risk loci for the four cancers and an additional 23 lead variant-cancer associations were novel for one of the cancers. Bayesian models supported pleiotropic effects involving at least two cancers at 222/465 lead variants in 118/192 regions. Gene-level association analysis identified 13 shared susceptibility genes ( P <2.6×10 −6 ) in 13 regions not previously implicated in any of the four cancers and not uncovered by our variant-level meta-analysis. Several lead variants had opposite effects across cancers, including a cluster of such variants in the TP53 pathway. Fifty-four lead variants were associated with blood cell traits and suggested genetic overlaps with clonal hematopoiesis. Our study highlights the remarkable pervasiveness of pleiotropy across hormone-related cancers, further illuminating their shared genetic and mechanistic origins at variant- and gene-level resolution.

ABSTRACT Genome-wide association studies have identified breast cancer risk variants in over 150 genomic regions, but the mechanisms underlying risk remain largely unknown. These regions were explored by combining association analysis with in silico genomic feature annotations. We defined 205 independent risk-associated signals with the set of credible causal variants (CCVs) in each one. In parallel, we used a Bayesian approach (PAINTOR) that combines genetic association, linkage disequilibrium, and enriched genomic features to determine variants with high posterior probabilities (HPPs) of being causal. Potentially causal variants were significantly over-represented in active gene regulatory regions and transcription factor binding sites. We applied our INQUSIT pipeline for prioritizing genes as targets of potentially causal variants, using gene expression (eQTL), chromatin interaction and functional annotations. Known cancer drivers, transcription factors and genes in the developmental, apoptosis, immune system and DNA integrity checkpoint gene ontology pathways, were over-represented among the 178 highest confidence target genes.

Abstract Background Genome-wide association studies (GWAS) have identified multiple common breast cancer susceptibility variants. Many of these variants have differential associations by estrogen receptor (ER), but how these variants relate with other tumor features and intrinsic molecular subtypes is unclear. Methods Among 106,571 invasive breast cancer cases and 95,762 controls of European ancestry with data on 173 breast cancer variants identified in previous GWAS, we used novel two-stage polytomous logistic regression models to evaluate variants in relation to multiple tumor features (ER, progesterone receptor (PR), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) and grade) adjusting for each other, and to intrinsic-like subtypes. Results Eighty-five of 173 variants were associated with at least one tumor feature (false discovery rate <5%), most commonly ER and grade, followed by PR and HER2. Models for intrinsic-like subtypes found nearly all of these variants (83 of 85) associated at P<0.05 with risk for at least one luminal-like subtype, and approximately half (41 of 85) of the variants were associated with risk of at least one non-luminal subtype, including 32 variants associated with triple-negative (TN) disease. Ten variants were associated with risk of all subtypes in different magnitude. Five variants were associated with risk of luminal A-like and TN subtypes in opposite directions. Conclusion This report demonstrates a high level of complexity in the etiology heterogeneity of breast cancer susceptibility variants and can inform investigations of subtype-specific risk prediction.

Purpose: Pathogenic variants (PVs) in a number of genes are known to increase the risk of hereditary renal cancer (hRC). However, many early onset RC (eoRC) patients undergoing genetic testing lack PVs in hRC genes; thus, their genetic risk remains undefined. To determine if PVs in DNA damage response (DDR) genes are enriched in a convenience sample of eoRC patients undergoing genetic testing. Materials and Methods: Retrospective review of results for 844 unselected eoRC patients, undergoing genetic testing with a multi gene cancer panel by Ambry Genetics [between July 2012 and December 2016]. The patients were tested with CancerNext and/or CancerNext Expanded panels for a variety of indications. Identified PVs were compared with patient characteristics. Results: Mean age of RC diagnosis was 48 years [range 24 to 60]. In addition to eoRC, 57.9% patients tested reported at least one additional cancer; breast cancer being the most common (40.1% of females, 2.5% of males). PVs in cancer risk genes were identified in 12.8% of patients, with 3.7% in RC-specific genes, and 8.55% in DDR genes. DDR gene PVs were most commonly identified in CHEK2, BRCA1/2, and ATM. Among the 2.1% of patients with a BRCA1/2 PV, <50% reported a personal history of hereditary breast/ovarian-associated cancer. No association between age of RC diagnosis, and prevalence of PVs in RC specific or DDR genes was observed. Conclusions: Multi gene panel testing including DDR genes may provide a more comprehensive risk assessment in unselected eoRC patients, and their families. Validation in larger datasets is needed to characterize the association with eoRC.