KG
Krutika Gaonkar
Author with expertise in Gliomas
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
6
(67% Open Access)
Cited by:
193
h-index:
12
/
i10-index:
15
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
14

Integrated Proteogenomic Characterization across Major Histological Types of Pediatric Brain Cancer

Francesca Petralia et al.Dec 1, 2020
+141
B
N
F
We report a comprehensive proteogenomics analysis, including whole-genome sequencing, RNA sequencing, and proteomics and phosphoproteomics profiling, of 218 tumors across 7 histological types of childhood brain cancer: low-grade glioma (n = 93), ependymoma (32), high-grade glioma (25), medulloblastoma (22), ganglioglioma (18), craniopharyngioma (16), and atypical teratoid rhabdoid tumor (12). Proteomics data identify common biological themes that span histological boundaries, suggesting that treatments used for one histological type may be applied effectively to other tumors sharing similar proteomics features. Immune landscape characterization reveals diverse tumor microenvironments across and within diagnoses. Proteomics data further reveal functional effects of somatic mutations and copy number variations (CNVs) not evident in transcriptomics data. Kinase-substrate association and co-expression network analysis identify important biological mechanisms of tumorigenesis. This is the first large-scale proteogenomics analysis across traditional histological boundaries to uncover foundational pediatric brain tumor biology and inform rational treatment selection.
14
Citation187
0
Save
0

Pediatric High Grade Glioma Resources From the Children’s Brain Tumor Tissue Consortium (CBTTC) and Pediatric Brain Tumor Atlas (PBTA)

Heba Ijaz et al.May 31, 2019
+25
K
M
H
ABSTRACT Background Pediatric high grade glioma (pHGG) remains a fatal disease. Increased access to richly annotated biospecimens and patient derived tumor models will accelerate pHGG research and support translation of research discoveries. This work describes the pediatric high grade glioma set of the Children’s Brain Tumor Tissue Consortium (CBTTC) from the first release (October 2018) of the Pediatric Brain Tumor Atlas (PBTA). Methods pHGG tumors with associated clinical data and imaging were prospectively collected through the CBTTC and analyzed as the Pediatric Brain Tumor Atlas (PBTA) with processed genomic data deposited into PedcBioPortal for broad access and visualization. Matched tumor was cultured to create high grade glioma cell lines analyzed by targeted and WGS and RNA-seq. A tissue microarray (TMA) of primary pHGG tumors was also created. Results The pHGG set included 87 collection events (73 patients, 60% at diagnosis, median age of 9 yrs, 55% female, 46% hemispheric). Analysis of somatic mutations and copy number alterations of known glioma genes were of expected distribution (36% H3.3 , 47% TP53 , 24% ATRX and 7% BRAF V600E variants). A pHGG TMA (n=77), includes 36 (53%) patient tumors with matched sequencing. At least one established glioma cell line was generated from 23 patients (32%). Unique reagents include those derived from a H3.3 G34R glioma and from tumors with mismatch repair deficiency. Conclusion The CBTTC and PBTA have created an openly available integrated resource of over 2,000 tumors, including a rich set of pHGG primary tumors, corresponding cell lines and archival fixed tissue to advance translational research for pHGG. IMPORTANCE OF STUDY High-grade gliomas (HGG) remain the leading cause of cancer death in children. Since molecularly heterogeneous, preclinical studies of pediatric HGG will be most informative if able to compare across groups. Given their relatively rarity, there are few readily available biospecimens and cellular models to inform preclinical laboratory and genomic translational research. Therefore, the aim of this CBTTC study was to highlight the panel of pediatric HGG cases whose primary tumors have undergone extensive genomic analysis, have clinical data, available imaging and additional biospecimens, including tumor, nucleic acids, cell lines and FFPE tissue on a tissue microarray (TMA).
0
Citation5
0
Save
59

OpenPBTA: An Open Pediatric Brain Tumor Atlas

Joshua Shapiro et al.Sep 16, 2022
+60
S
Y
J
Summary Pediatric brain and spinal cancer are the leading disease-related cause of death in children, thus we urgently need curative therapeutic strategies for these tumors. To accelerate such discoveries, the Children’s Brain Tumor Network and Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium created a systematic process for tumor biobanking, model generation, and sequencing with immediate access to harmonized data. We leverage these data to create OpenPBTA, an open collaborative project which establishes over 40 scalable analysis modules to genomically characterize 1,074 pediatric brain tumors. Transcriptomic classification reveals that TP53 loss is a significant marker for poor overall survival in ependymomas and H3 K28-altered diffuse midline gliomas and further identifies universal TP53 dysregulation in mismatch repair-deficient hypermutant high-grade gliomas. OpenPBTA is a foundational analysis platform actively being applied to other pediatric cancers and inform molecular tumor board decision-making, making it an invaluable resource to the pediatric oncology community. In Brief The OpenPBTA is a global, collaborative open-science initiative which brought together researchers and clinicians to genomically characterize 1,074 pediatric brain tumors and 22 patient-derived cell lines. Shapiro, et. al create over 40 open-source, scalable modules to perform cancer genomics analyses and provide a richly-annotated somatic dataset across 58 brain tumor histologies. The OpenPBTA framework can be used as a model for large-scale data integration to inform basic research, therapeutic target identification, and clinical translation. Highlights OpenPBTA collaborative analyses establish resource for 1,074 pediatric brain tumors NGS-based WHO-aligned integrated diagnoses generated for 641 of 1,074 tumors RNA-Seq analysis infers medulloblastoma subtypes, TP53 status, and telomerase activity OpenPBTA will accelerate therapeutic translation of genomic insights
59
Citation1
0
Save
0

Single-cell transcriptomic profile reveals macrophage heterogeneity in medulloblastoma and their treatment-dependent recruitment

Mai Dang et al.Feb 13, 2020
+18
K
M
M
The role of macrophages in medulloblastoma, the most common malignant pediatric brain tumor, is unclear. Using single-cell RNA sequencing in a mouse model of sonic hedgehog medulloblastoma and analysis of bulk RNA sequencing of human medulloblastoma, we investigated macrophage heterogeneity. Our findings reveal differential recruitment of macrophages with molecular-targeted versus radiation therapy and identify an immunosuppressive monocyte-derived macrophages following radiation treatment of mouse medulloblastoma, uncovering potential strategies for immunomodulation as adjunctive therapy.
0

annoFuse: an R Package to annotate and prioritize putative oncogenic RNA fusions

Krutika Gaonkar et al.Nov 12, 2019
+13
K
F
K
Background Gene fusion events are a significant source of somatic variation across adult and pediatric cancers and have provided some of the most effective clinically relevant therapeutic targets, yet computational algorithms for fusion detection from RNA sequencing data show low overlap of predictions across methods. In addition, events such as polymerase read-throughs, mis-mapping due to gene homology, and fusions occurring in healthy normal tissue require stringent filtering, making it difficult for researchers and clinicians to discern gene fusions that might be true underlying oncogenic drivers of a tumor and in some cases, appropriate targets for therapy. Results Here, we present annoFuse, an R package developed to annotate and identify biologically-relevant expressed gene fusions, along with highlighting recurrent novel fusions in a given cohort. We applied annoFuse to STAR-Fusion and Arriba results for 1028 pediatric brain tumor samples provided as part of the Open Pediatric Brain Tumor Atlas (OpenPBTA) Project. First, we used FusionAnnotator to identify and filter "red flag" fusions found in healthy tissues or in gene homology databases. Using annoFuse, we filtered out fusions known to be artifactual and retained high-quality fusion calls using support of at least one junction read and if there is disproportionate spanning fragment support of more than 10 reads compared to the junction read count, we removed them to remove false positives from background noise. Second, we prioritized and captured known, as well as putative oncogenic driver, fusions previously reported in TCGA, or fusions containing gene partners that are known oncogenes, tumor suppressor genes, or COSMIC genes. Finally, using annoFuse, we determined recurrent fusions across the cohort and recurrently-fused genes within each histology. Conclusions annoFuse provides a standardized filtering and annotation method for gene fusion calls from STAR-Fusion and Arriba by merging, filtering and prioritizing putative oncogenic fusions across large cancer datasets, as demonstrated here with the OpenPBTA dataset. We are expanding the package to be widely-applicable to other fusion algorithms, adding functionalities, and expect annoFuse to provide researchers a method for quickly evaluating and prioritizing fusions in patient tumors.
4

ALT in Pediatric High-Grade Gliomas Can Occur withoutATRXMutation and is Enriched in Patients with Pathogenic Germline MMR Variants

Jennifer Stundon et al.Aug 6, 2022
+20
M
D
J
ABSTRACT Background To achieve replicative immortality, most cancers develop a telomere maintenance mechanism, such as reactivation of telomerase or alternative lengthening of telomeres (ALT). There are limited data on the prevalence and clinical significance of ALT in pediatric brain tumors, and ALT-directed therapy is not available. Methods We performed C-circle analysis (CCA) on 579 pediatric brain tumors that had corresponding tumor/normal whole genome sequencing through the Open Pediatric Brain Tumor Atlas (OpenPBTA). We detected ALT in 6.9% (n=40/579) of these tumors and completed additional validation by ultrabright telomeric foci in situ on a subset of these tumors. We used CCA to validate TelomereHunter for computational prediction of ALT status and focus subsequent analyses on pediatric high-grade glioma (pHGG) Finally, we examined whether ALT is associated with recurrent somatic or germline alterations. Results ALT is common in pHGG (n=24/63, 38.1%), but occurs infrequently in other pediatric brain tumors (<3%). Somatic ATRX mutations occur in 50% of ALT+ pHGG and in 30% of ALT-pHGG. Rare pathogenic germline variants in mismatch repair (MMR) genes are significantly associated with an increased occurrence of ALT. Conclusions: We demonstrate that ATRX is mutated in only a subset of ALT+ pHGG, suggesting other mechanisms of ATRX loss of function or alterations in other genes may be associated with the development of ALT in these patients. We show that germline variants in MMR are associated with development of ALT in patients with pHGG. Key Points ATRX alterations are frequent, but not required, for an ALT phenotype in pHGGs pHGG patients with germline mismatch repair variants have higher rate of ALT + tumors TelomereHunter is validated to predict ALT in pHGGs Importance of the Study We performed orthogonal molecular and computational analyses to detect the presence of alternative lengthening of telomeres in a highly characterized cohort of pediatric brain tumors. We demonstrate that many pHGG utilize ALT without a mutation in ATRX, suggesting either loss of function of ATRX via an alternative mechanism or an alternate means of development of ALT. We show that germline variants in MMR genes are significantly associated with ALT in pHGG. Our work adds to the biological understanding of the development of ALT and provides an approach to stratify patients who may benefit from future ALT-directed therapies in this patient population.