Abstract The size of the human head is determined by growth in the first years of life, while the rest of the body typically grows until early adulthood 1 . Such complex developmental processes are regulated by various genes and growth pathways 2 . Rare genetic syndromes have revealed genes that affect head size 3 , but the genetic drivers of variation in head size within the general population remain largely unknown. To elucidate biological pathways underlying the growth of the human head, we performed the largest genome-wide association study on human head size to date (N = 79,107). We identified 67 genetic loci, 50 of which are novel, and found that these loci are preferentially associated with head size and mostly independent from height. In subsequent neuroimaging analyses, the majority of genetic variants demonstrated widespread effects on the brain, whereas the effects of 17 variants could be localized to one or two specific brain regions. Through hypothesis-free approaches, we find a strong overlap of head size variants with both cancer pathways and cancer genes. Gene set analyses showed enrichment for different types of cancer and the p53, Wnt and ErbB signalling pathway. Genes overlapping or close to lead variants – such as TP53 , PTEN and APC – were enriched for genes involved in macrocephaly syndromes (up to 37-fold) and high-fidelity cancer genes (up to 9-fold), whereas this enrichment was not seen for human height variants. This indicates that genes regulating early brain and cranial growth are associated with a propensity to neoplasia later in life, irrespective of height. Our results warrant further investigations of the link between head size and cancer, as well as its clinical implications in the general population.

Attempts to link the Big Five personality traits of Openness-to-Experience, Conscientiousness, Extraversion, Agreeableness, and Neuroticism with variability in trait-like features of brain structure have produced inconsistent results. Small sample sizes and heterogeneous methodology have been suspected in driving these inconsistencies. Here, we tested for associations between the Big Five personality traits and multiple measures of brain structure using data from 1,107 university students (636 women, mean age 19.69±1.24 years) representing the largest attempt to date. In addition to replication analyses based on a prior study, we conducted exploratory whole-brain analyses. Four supplementary analyses were also conducted to examine 1) possible associations with lower-order facets of personality; 2) modulatory effects of sex; 3) effect of controlling for non-target personality traits; and 4) parcellation scheme effects. The analyses failed to identify any significant associations between the Big Five personality traits and variability in measures of cortical thickness, surface area, subcortical volume, or white matter microstructural integrity, except for an association between greater surface area of the superior temporal gyrus and lower scores on conscientiousness that explained 0.44% of the morphometric measure’s variance. Notably however, the latter association is largely not supported by previous studies. The supplementary analyses mirrored these largely null findings, suggesting they were not substantively biased by our choice of analytic model. Collectively, these results indicate that if there are direct associations between the Big Five personality traits and variability in brain structure, they are of likely very small effect sizes and will require very large samples for reliable detection.

Background: Increasing childhood overweight and obesity rates are associated with not only adverse physical, but also mental health outcomes, including depression. These negative outcomes may be caused and/or exacerbated by the bullying and shaming overweight individuals experience. As body mass index (BMI) can be highly heritable, we hypothesized that a genetic risk toward higher BMI, will predict higher early life stress (ELS), which in turn will predict higher depressive symptoms in adulthood. Such a process will reflect an evocative gene-environment correlation (rGE) wherein an individual's genetically influenced phenotype evokes a reaction from the environment that subsequently shapes the individual's health. Methods: We modeled genetic risk using a polygenic score of BMI derived from a recent large GWAS meta-analysis. Self-reports were used for the assessment of ELS and depressive symptoms in adulthood. The discovery sample consisted of 524 non-Hispanic Caucasian university students from the Duke Neurogenetics Study (DNS; 278 women, mean age 19.78 years, SD=1.23) and the independent replication sample consisted of 5,930 white British individuals from the UK biobank (UKB; 3,128 women, mean age 62.6 years, SD=7.38). Results: A significant mediation effect was found in the DNS (indirect effect=.207, bootstrapped SE=.10, 95% CI: .014 to .421), and then replicated in the UKB (indirect effect=.04, bootstrapped SE=.01, 95% CI: .018 to .066). Higher BMI polygenic scores were associated with higher depressive symptoms through the experience of higher ELS. Conclusions: Our findings suggest that evocative rGE may contribute to weight-related mental health problems and stress the need for interventions that aim to reduce weight bias, specifically during childhood.

Previous research has found evidence to support low educational attainment (EA) as a risk factor for depression and shown that EA and depression are genetically correlated. However, the nature of the genetic link between EA and depression remains unknown. Recently, the environment has been suggested as a mediator of genetic influences in a process termed Gene-Environment-Trait correlations (rGET). As socioeconomic status (SES) is closely related to EA and has been associated with depression, an rGET in which SES mediates an association between the genetic influences on EA and depression is possible. Summary statistics from a recent genome-wide association study of EA were used to calculate EA polygenic scores and test whether they predict depressive symptoms through SES. Two independent samples were used for the analyses: 522 non-Hispanic Caucasian university students from the Duke Neurogenetics Study (277 women, mean age 19.78±1.24 years) and 5,243 white British volunteers (2,669 women, mean age 62.30±7.41 years) from the UK biobank (UKB). Results indicated a significant mediation in the DNS (indirect effect=-.12, bootstrapped SE=.06, bootstrapped 95% CI: -.26 to -.02), wherein higher EA polygenic scores predicted higher SES, which in turn predicted lower depressive symptoms. This mediation was replicated in the UKB (indirect effect=-.07, bootstrapped SE=.01, bootstrapped 95% CI: -.091 to -.051). These findings suggest that the genetic correlates of depression may be environment-dependent and that public policy that aims to reduce socioeconomic inequalities and the adverse correlates of low SES may relieve the individual and societal burden of depression.

Rheumatoid arthritis (RA), an autoimmune disease, has recently been associated with increased striatal volume and decreased intracranial volume (ICV) in longstanding patients. As inflammation has been shown to precede the clinical diagnosis of RA and it is a known moderator of neuro- and gliogenesis, we were interested in testing whether these brain morphological changes appear before the clinical onset of disease in healthy young adult volunteers, as a function of relative genetic risk for RA. Genetic and structural MRI data were available for 516 healthy non-Hispanic Caucasian university students (275 women, mean age 19.78 years, SD=1.24). Polygenic risk scores were computed for each individual based on a genome-wide association study of RA, so that higher scores indicated higher risk. Striatal volume (sum of caudate, putamen, and nucleus accumbens volumes) and ICV were derived for each individual from high-resolution T1-weighted images. After controlling for sex, age, genetic components of ethnicity, socioeconomic status, and depressive symptoms, we found that higher RA polygenic risk scores were associated with increased striatal volume, but not decreased ICV. Our findings suggest that increased striatal volume may be linked to processes that precede disease onset, such as inflammation, while decreased ICV may relate to disease progression.

Accumulating research suggests that the pro-inflammatory cytokine interleukin-1β (IL-1β) has a modulatory effect on the hippocampus, a brain structure important for learning and memory as well as linked with both psychiatric and neurodegenerative disorders. Here, we use an imaging genetics strategy to test an association between an IL-1β polygenic score, derived from summary statistics of a recent genome-wide association study (GWAS) of circulating cytokines, and hippocampal volume, in two independent samples. In the first sample of 512 non-Hispanic Caucasian university students (274 women, mean age 19.78 years, SD=1.24) from the Duke Neurogenetics Study, we identified a significant positive correlation between higher polygenic scores, which presumably reflect higher circulating IL-1β levels, and average hippocampal volume. This positive association was successfully replicated in a second sample of 7,960 white British volunteers (4,158 women, mean age 62.63 years, SD=7.45) from the UK Biobank. Collectively, our results suggest that a functional GWAS-derived score of IL-1β blood circulating levels affects hippocampal volume, and lend further support in humans, to the link between IL-1β and the structure of the hippocampus.