It is urgent to understand the future of severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2 (SARS-CoV-2) transmission. We used estimates of seasonality, immunity, and cross-immunity for human coronavirus OC43 (HCoV-OC43) and HCoV-HKU1 using time-series data from the United States to inform a model of SARS-CoV-2 transmission. We projected that recurrent wintertime outbreaks of SARS-CoV-2 will probably occur after the initial, most severe pandemic wave. Absent other interventions, a key metric for the success of social distancing is whether critical care capacities are exceeded. To avoid this, prolonged or intermittent social distancing may be necessary into 2022. Additional interventions, including expanded critical care capacity and an effective therapeutic, would improve the success of intermittent distancing and hasten the acquisition of herd immunity. Longitudinal serological studies are urgently needed to determine the extent and duration of immunity to SARS-CoV-2. Even in the event of apparent elimination, SARS-CoV-2 surveillance should be maintained because a resurgence in contagion could be possible as late as 2024.

Abstract Objectives Rates of hospitalization with sepsis/septicemia and associated mortality in the US have risen significantly during the last two decades. Antibiotic resistance may contribute to the rates of sepsis-related outcomes through lack of clearance of bacterial infections following antibiotic treatment during different stages of infection. However, there is limited information about the relation between prevalence of resistance to various antibiotics in different bacteria and rates of sepsis-related outcomes. Methods For different age groups of adults (18-49y,50-64y,65-74y,75-84y,85+y) and combinations of antibiotics/bacteria, we evaluated associations between state-specific prevalence (percentage) of resistant samples for a given combination of antibiotics/bacteria among catheter-associated urinary tract infections in the CDC Antibiotic Resistance Patient Safety Atlas data between 2011-2014 and rates of hospitalization with septicemia (ICD-9 codes 038.xx present on the discharge diagnosis) reported to the Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP), as well as rates of mortality with sepsis (ICD-10 codes A40-41.xx present on death certificate). Results Among the different combinations of antibiotics/bacteria, prevalence of resistance to fluoroquinolones in E. coli had the strongest association with septicemia hospitalization rates for individuals aged over 50y, and with sepsis mortality rates for individuals aged 18-84y. A number of positive correlations between prevalence of resistance for different combinations of antibiotics/bacteria and septicemia hospitalization/sepsis mortality rates in adults were also found. Conclusions Our findings, as well as our related work on the relation between antibiotic use and sepsis rates support the association between resistance to/use of certain antibiotics and rates of sepsis-related outcomes, suggesting the potential utility of antibiotic replacement.

Monitoring the efficacy of novel reservoir-reducing treatments for HIV is challenging. The limited ability to sample and quantify latent infection means that supervised antiretroviral therapy (ART) interruption studies are generally required. Here we introduce a set of mathematical and statistical modeling tools to aid in the design and interpretation of ART-interruption trials. We show how the likely size of the remaining reservoir can be updated in real-time as patients continue off treatment, by combining the output of laboratory assays with insights from models of reservoir dynamics and rebound. We design an optimal schedule for viral load sampling during interruption, whereby the frequency of follow-up can be decreased as patients continue off ART without rebound. While this scheme can minimize costs when the chance of rebound between visits is low, we find that the reservoir will be almost completely reseeded before rebound is detected unless sampling occurs at least every two weeks and the most sensitive viral load assays are used. We use simulated data to predict the clinical trial size needed to estimate treatment effects in the face of highly variable patient outcomes and imperfect reservoir assays. Our findings suggest that large numbers of patients - between 40 and 150 - will be necessary to reliably estimate the reservoir-reducing potential of a new therapy and to compare this across interventions. As an example, we apply these methods to the two "Boston patients", recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants who experienced large reductions in latent infection and underwent ART-interruption. We argue that the timing of viral rebound was not particularly surprising given the information available before treatment cessation. Additionally, we show how other clinical data can be used to estimate the relative contribution that remaining HIV+ cells in the recipient versus newly infected cells from the donor made to the residual reservoir that eventually caused rebound. Together, these tools will aid HIV researchers in the evaluating new potentially-curative strategies that target the latent reservoir.

Background: Rates of septicemia/sepsis mortality and hospitalization in the US have risen significantly during the recent years, and antibiotic use may contribute to those rates through various mechanisms. Methods: We used multivariable linear regression to relate state-specific rates of outpatient prescribing overall for fluoroquinolones, penicillins, macrolides, and cephalosporins between 2013-2014 to state-specific rates of septicemia mortality (ICD-10 codes A40-41 present as either the underlying or contributing causes of death) in each of the following age groups of adults: (18-49y, 50-64y, 65-74y, 75-84y, 85+y) between 2013-2014, adjusting for median household income, average annual temperature, age-specific percentages of state residents who (i) lived below the poverty level, (ii) were African American, (iii) lacked health insurance (in non-elderly age groups), and random effects associated with the different US Health and Human Services (HHS) regions. Results: Rates of penicillin prescribing were positively associated with septicemia mortality rates in the analyses for persons aged 65-74y, 75-84y and over 85y. Rates of cephalosporin prescribing were positively associated with septicemia mortality rates in the analyses for persons aged 18-49y and 65-74y. Rates of fluoroquinolone prescribing were positively associated with septicemia mortality rates in the analyses for persons aged 18-49y. Percent African Americans in a given age group was positively associated with septicemia mortality rates in the analyses for age groups over 65y, and 18-49y. Percent of residents in a given age group living below the poverty level was positively associated with septicemia mortality rates in the analysis for persons aged 65-74y. Conclusions: Our results suggest that rates of penicillin prescribing are associated with rates of septicemia mortality in older US adults, while rates of cephalosporin prescribing are associated with rates of septicemia mortality in persons aged 18-49y and 65-74y, and rates of fluoroquinolone prescribing are associated with rates of septicemia mortality in persons aged 18-49y. Further studies are needed to better understand the potential effect of antibiotic replacement in the treatment of different syndromes, such as replacement of fluoroquinolones by other antibiotics, possibly penicillins and cephalosporins following the recent US FDA guidelines on restriction of fluoroquinolone use, on the rates of sepsis mortality.

Background Antibiotic use contributes to the rates of bacteremia, sepsis and associated mortality, particularly through lack of clearance of resistant infections following antibiotic treatment. At the same time, there is limited information on the effects of prescribing of some antibiotics vs. others on the rates of outcomes related to severe bacterial infections.Methods We looked at associations (univariate, as well as multivariable for the US data) between the proportions (state-specific in the US, Clinical Commissioning Group (CCG)-specific in England) of different antibiotic types/classes among all prescribed antibiotics in the outpatient setting (oral antibiotics in the US), and rates of outcomes (mortality with sepsis, ICD-10 codes A40-41 present on the death certificate in different age groups of US adults, and E. coli and MSSA bacteremia in England) per unit of antibiotic prescribing (defined as the rate of outcome divided by the rate of prescribing of all antibiotics).Results In the US, prescribing of penicillins was associated with rates of mortality with sepsis for persons aged 75-84y and 85+y between 2014-2015, while multivariable analyses also shown an association between the percent of individuals aged 50-64y lacking health insurance, as well as the percent of individuals aged 65-84y who are African-American and rates of mortality with sepsis. In England, prescribing of penicillins other than amoxicillin/co-amoxiclav was associated with rates of both MSSA and E. coli bacteremia for the period between financial years 2014/15 through 2017/18.Conclusions Our results suggest that prescribing of penicillins is associated with rates of E. coli and MSSA bacteremia in England, and rates of mortality with sepsis in older US adults, which agrees with our earlier findings. Those results, as well as the related epidemiological data suggest that replacement of certain antibiotics, particularly penicillins should be considered for reducing the rates of outcomes related to severe bacterial infections.

Background: Rates of sepsis/septicemia hospitalization in the US have risen significantly during recent years, and antibiotic resistance and use may contribute to those rates through various mechanisms. Methods: We used multivariable linear regression to relate state-specific rates of outpatient prescribing overall for fluoroquinolones, penicillins, macrolides, and cephalosporins between 2011-2012 to state-specific rates of hospitalization with septicemia (ICD-9 codes 038.xx present anywhere on discharge diagnosis) in each of the following age groups of adults: (18-49y, 50-64y, 65-74y, 75-84y, 85+y) reported to the Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP) between 2011-2012, adjusting for additional covariates, and random effects associated with the ten US Health and Human Services (HHS) regions. Results: Rates of penicillin prescribing were positively associated with septicemia hospitalization rates in the analyses for persons aged 50-64y, 65-74y, and 74-84y. Percent African Americans in a given age group was positively associated with septicemia hospitalization rates in the analyses for persons aged 75-84y and over 85y. Average minimal daily temperature was positively associated with septicemia hospitalization rates in the analyses for persons aged 18-49y, 50-64y, 75-84y and over 85y. Conclusions: Our results suggest positive associations between the rates of prescribing for penicillins and the rates of sepsis hospitalization in US adults aged 50-84y. Further studies are needed to understand the potential effect of antibiotic replacement in the treatment of various syndromes, such as replacement of fluoroquinolones by other antibiotics, possibly penicillins following the recent US FDA guidelines on restriction of fluoroquinolone use, on the rates of sepsis hospitalization.

Background Increase in mortality involving poisoning, particularly by narcotics, is known to have been one of the factors that affected life expectancy in the US during the last two decades, especially for white Americans and Native Americans. However, the contribution of medicaments other than narcotics to mortality in different racial/age groups is less studied.Methods We regressed annual rates of mortality involving poisoning by medicaments but not narcotics/psychodysleptics (ICD-10 codes T36-39.xx or T41-50.8 but not T40.xx present as either underlying or contributing causes of death), as well as annual rates of mortality for certain subcategories of the above, including mortality involving poisoning by psychotropic drugs but not narcotics/psychodysleptics (ICD-10 codes T43.xx but not T40.xx present as either underlying or contributing causes of death) in different age/racial groups for both the 2000-2011 period and the 2011-2017 period against calendar year.Results Annual numbers of deaths involving poisoning by medicaments but not narcotics/psychodysleptics grew from 4,332 between 2000-2001 to 11,401 between 2016-2017, with the growth in the rates of those deaths being higher for the 2011-2017 period compared to the 2000-2011 period. The largest increases in the rates of mortality involving poisoning by medicaments but not narcotics/psychodysleptics were in non-elderly Non-Hispanic Native Americans, followed by Non-Hispanic whites. Most of those increases came from increases in the rates of mortality involving poisoning by psychotropic medications; the latter rates grew for the period of 2015-2017 vs. 2000-2002 by factors ranging from 2.75 for ages 35-44y to 5.37 for ages 55-64y.Conclusions There were major increases in mortality involving poisoning by non-narcotic, particularly psychotropic medicaments, especially in non-elderly non-Hispanic whites and Native Americans. Our results, and the epidemiological data on mortality involving poisoning by different drugs and medications in the US, which are quite different from the ones in many other countries support the need for a comprehensive evaluation of the effect of various drugs, including psychotropic medications on health-related outcomes, the associated mortality the does not involve poisoning being listed on a death certificate, and the impact of medication misuse.

Background: There is uncertainty about the burden of hospitalization associated with RSV and influenza in children, including those with underlying medical conditions. Methods: We applied previously developed methodology (Goldstein et al., Epidemiology 2012) to HealthCare Cost and Utilization Project (HCUP) hospitalization data and additional data related to asthma diagnosis/previous history in hospitalized children to estimate RSV and influenza-associated hospitalization rates in different subpopulations of US children between 2003-2010. Results: The estimated average annual rates (per 100,000 children) of RSV-associated hospitalization with a respiratory cause (ICD-9 codes 460-519) present anywhere in the discharge diagnosis were 2381 (95% CI(2252,2515)) in age <1y; 710.6(609.1,809.2) (age 1y); 395(327.7,462.4) (age 2y); 211.3(154.6,266.8) (age 3y); 111.1(62.4,160.1) (age 4y); 72.3(29.3,116.4) (ages 5-6y); 35.6(9.9,62.2) (ages 7-11y); and 39(17.5,60.6) (ages 12-17y). The corresponding rates of influenza-associated hospitalization were lower, ranging from 181(142.5,220.3) in age <1y to 17.9(11.7,24.2) in ages 12-17y. The relative risks for RSV-related hospitalization associated with a prior diagnosis of asthma in age groups under 5y ranged between 3.1(2.1,4.7) (age <1y) to 6.7(4.2,11.8) (age 2y); the corresponding risks for influenza-related hospitalization ranged from 2.8(2.1,4) (age <1y) to 4.9(3.8,6.4) (age 3y). Conclusions: RSV-associated hospitalization rates in young children are high and decline rapidly with age. Young children with an asthma diagnosis should be target groups for RSV and influenza-related mitigation efforts, possibly including RSV prophylaxis for the youngest children.

Abstract Some past epidemics of different influenza (sub)types (particularly A/H3N2) in the US saw co-circulation of vaccine-type and variant strains. There is evidence that natural infection with one influenza (sub)type offers short-term protection against infection with another influenza (sub)type (henceforth, cross-immunity). This suggests that such cross-immunity for strains within a (sub)type is expected to be strong. Therefore, while vaccination effective against one strain may reduce transmission of that strain, this may also lead to a reduction of the ability of the vaccine-type strain to suppress spread of a variant strain. It remains unclear what the joint effect of vaccination and cross-immunity is for co-circulating influenza strains, and what is the potential benefit of a bivalent vaccine that protects against both strains. We simulated co-circulation of vaccine-type and variant strains under a variety of scenarios. In each scenario, we considered the case when the vaccine efficacy against the variant strain is lower than the efficacy against the vaccine-type strain (monovalent vaccine), as well the case when vaccine is equally efficacious against both strains (bivalent vaccine). Administration of a bivalent vaccine results in a significant reduction in the overall incidence of infection compared to administration of a monovalent vaccine, even with lower coverage by the bivalent vaccine. Additionally, we found that the stronger is the degree of cross-immunity, the less beneficial is the increase in coverage levels for the monovalent vaccine, and the more beneficial is the introduction of the bivalent vaccine. Our work exhibits the limitations of influenza vaccines that have low efficacy against non-vaccine strains, and demonstrates the benefits of vaccines that offer good protection against multiple influenza strains. The results elucidate the need for guarding against the potential co-circulation of non-vaccine strains for an influenza (sub)type, at least during select seasons, possibly through inclusion of multiple strains within a (sub)type (particularly A/H3N2) in a vaccine.

Background: There is limited information about the role of different age groups, particularly subgroups of school-age children and younger adults in propagating influenza epidemics. Methods: For a communicable disease outbreak, some subpopulations may play a disproportionate role during the ascent of the outbreak due to increased susceptibility and/or contact rates. Such subpopulations can be identified by considering the proportion that cases in a subpopulation represent among all cases in the population occurring before the epidemic peak (Bp), the corresponding proportion after the epidemic peak (Ap), to calculate the relative risk for a subpopulation, RR=Bp/Ap. We estimated RR for several age groups using data on reported influenza A cases in Germany between 2002-2017. Results: Children aged 14-17y had the highest RR estimates for 7 out of 15 influenza A epidemics in the data, including the 2009 pandemic, and the large 2016/17, 2008/09, and 2006/07 seasons. Children aged 10-13y had the highest RR estimates during 3 epidemics, including the large 2014/15 and 2004/05 seasons. Children aged 6-9y had the highest RR estimates during two epidemics, including the large 2012/13 season. Children aged 2-5y had the highest RR estimate during the moderate 2015/16 season; adults aged 18-24y had the highest RR estimate during the small 2005/06 season; adults aged 25-34y had the highest RR estimate during the large, 2002/03 season. Conclusions: Our results support the prominent role of all school-age children, particularly the oldest ones, in propagating influenza epidemics in the community. We note that national vaccination coverage levels among older school-age children were lower than among younger school-age children during the recent influenza seasons in the US, and influenza vaccination program in England has not been phased in yet for secondary school students.