Kari Stefansson and colleagues report genome-wide meta-analyses for association to smoking behaviors within the population cohorts of the ENGAGE consortium. They report three loci associated to cigarettes smoked per day. Smoking is a common risk factor for many diseases1. We conducted genome-wide association meta-analyses for the number of cigarettes smoked per day (CPD) in smokers (n = 31,266) and smoking initiation (n = 46,481) using samples from the ENGAGE Consortium. In a second stage, we tested selected SNPs with in silico replication in the Tobacco and Genetics (TAG) and Glaxo Smith Kline (Ox-GSK) consortia cohorts (n = 45,691 smokers) and assessed some of those in a third sample of European ancestry (n = 9,040). Variants in three genomic regions associated with CPD (P < 5 × 10−8), including previously identified SNPs at 15q25 represented by rs1051730[A] (effect size = 0.80 CPD, P = 2.4 × 10−69), and SNPs at 19q13 and 8p11, represented by rs4105144[C] (effect size = 0.39 CPD, P = 2.2 × 10−12) and rs6474412-T (effect size = 0.29 CPD, P = 1.4 × 10−8), respectively. Among the genes at the two newly associated loci are genes encoding nicotine-metabolizing enzymes (CYP2A6 and CYP2B6) and nicotinic acetylcholine receptor subunits (CHRNB3 and CHRNA6), all of which have been highlighted in previous studies of smoking and nicotine dependence2,3,4. Nominal associations with lung cancer were observed at both 8p11 (rs6474412[T], odds ratio (OR) = 1.09, P = 0.04) and 19q13 (rs4105144[C], OR = 1.12, P = 0.0006).

The purpose of this study was to examine the patient-specific characteristics of the interleukin-1 receptor family member ST2 in patients with acute heart failure (HF). ST2 signaling is involved in the process of cardiac fibrosis and hypertrophy. In all, 346 patients with acute HF had ST2 measured. Associations between ST2 and demographics, severity/type of HF, and other biomarkers were examined. Receiver-operator characteristic curves and multivariable Cox proportional hazards analyses evaluated the prognostic ability of ST2. The ST2 values correlated with the severity of HF (p < 0.001), left ventricular ejection fraction (r = −0.134; p = 0.014), creatinine clearance (r = −0.224; p < 0.001), B-type natriuretic peptide (r = 0.293; p < 0.001), amino terminal B-type natriuretic peptide (r = 0.413; p < 0.001), and C-reactive protein (r = 0.429; p < 0.001). ST2 was not associated with age, prior HF, or body mass index. The ST2 levels at presentation were higher among patients who died by 1 year. The area under the receiver-operator characteristic for death at 1 year was 0.71 (p < 0.001). In a multivariable Cox model containing established clinical and biochemical predictors (including natriuretic peptides), ST2 remained a predictor of mortality (hazard ratio: 2.04, 95% confidence interval: 1.30 to 3.24, p = 0.003), and was equally predictive in patients with HF and preserved or impaired systolic function. When both ST2 and natriuretic peptides were elevated, the highest rates of death were observed in cumulative hazard analysis (p < 0.001). In the presence of a low ST2 level, natriuretic peptides did not predict mortality. Consistent with its proposed role in a myocardial-specific response to stretch, ST2 has strong clinical and biochemical correlates in patients with acute HF. Prognostically, ST2 is powerful in acute HF and is synergistic with natriuretic peptides for this use.

TASK channels are unusual members of the two-pore domain potassium (K 2P ) channel family, with unique and unexplained physiological and pharmacological characteristics. TASKs are found in neurons 1,2 , cardiomyocytes 3–5 and vascular smooth muscle cells 6 where they are involved in regulation of heart rate 7 , pulmonary artery tone 6,8 , sleep/wake cycles 9 and responses to volatile anaesthetics 9–12 . K 2P channels regulate the resting membrane potential, providing background K + currents controlled by numerous physiological stimuli 13,14 . Unlike other K 2P channels, TASK channels have the capacity to bind inhibitors with high affinity, exceptional selectivity and very slow compound washout rates. These characteristics make the TASK channels some of the the most easily druggable potassium channels, and indeed TASK-1 inhibitors are currently in clinical trials for obstructive sleep apnea (OSA) and atrial fibrillation (Afib) 15 (The DOCTOS and SANDMAN Trials). Generally, potassium channels have an intramembrane vestibule with a selectivity filter above and a gate with four parallel helices below. However, K 2P channels studied to date all lack a lower gate. Here we present the structure of TASK-1, revealing a unique lower gate created by interaction of the two crossed C-terminal M4 transmembrane helices at the vestibule entrance, which we designate as an ‟X-gate”. This structure is formed by six residues (V 243 LRFMT 248 ) that are essential for responses to volatile anaesthetics 11 , neuro-transmitters 16 and G-protein coupled receptors 16 . Interestingly, mutations within the X-gate and surrounding regions drastically affect both open probability and activation by anaesthetics. Structures of TASK-1 with two novel, high-affinity blockers, shows both inhibitors bound below the selectivity filter, trapped in the vestibule by the X-gate, thus explaining their exceptionally low wash-out rates. Thus, the presence of the X-gate in TASK channels explains many aspects of their unusual physiological and pharmacological behaviour, which is invaluable for future development and optimization of TASK modulators for treatment of heart, lung and sleep disorders.

SUMMARY Sugar beet ( Beta vulgaris ) is the major sugar-producing crop in Europe and Northern America, as the taproot stores sucrose at a concentration of around 20%. Genome sequence analysis together with biochemical and electrophysiological approaches led to the identification and characterization of the TST sucrose transporter driving vacuolar sugar accumulation in the taproot. However, the sugar transporters mediating sucrose uptake across the plasma membrane of taproot parenchyma cells remained unknown. As with glucose, sucrose stimulation of taproot parenchyma cells caused inward proton fluxes and plasma membrane depolarization, indicating a sugar/proton symport mechanism. To decipher the nature of the corresponding proton-driven sugar transporters, we performed transcriptomic taproot profiling and identified the cold-induced PMT5a and STP13 transporters. When expressed in Xenopus laevis oocytes, BvPMT5a was characterized as a voltage- and H + -driven low-affinity glucose transporter, which does not transport sucrose. In contrast, BvSTP13 operated as a high-affinity H + /sugar symporter, transporting glucose better than sucrose, and being more cold-tolerant than BvPMT5a. Modeling of the BvSTP13 structure with bound mono- and disaccharides suggests plasticity of the binding cleft to accommodate the different saccharides. The identification of BvPMT5a and BvSTP13 as taproot sugar transporters could improve breeding of sugar beet to provide a sustainable energy crop. Significance Statement In vivo electrophysiological studies with sugar beet taproots provide clear evidence for proton-coupled glucose and sucrose uptake into taproot parenchyma cells. In search for the molecular entities, the taproot-expressed BvPMT5a and BvSTP13 carriers were studied in detail, because they mediate proton-driven import of glucose and sucrose and thus provide proper candidates for sugar beet plasma membrane sugar-proton cotransporters.

Analysis of ultra-high-throughput screening data sets is a highly critical step in drug discovery campaigns. Due to various environmental and experimental error sources fast and reliable dentification of possible candidate compounds is challenging. In this work, we introduce a novel deep-learning based analysis framework to analyze uHTS time-series data sets. Our framework is based on two independent deep-learning models. A deep-learning regression model reduces temporal and spatial signal variation across multitier plates caused by systematic and random errors and a separate variational autoencoder model is used for dimensionality reduction. In contrast to classical evaluation methods our approach is capable to derive lower dimensional representations of time-series signals without a-priori knowledge of the data generating mechanism. We tested our analysis framework on an experimental uHTS data set and identified two distinct classes of substances in the screened library which could be attributed to two biological modes of action. Selected substances belonging to both modes of action were successfully validated in a secondary screening experiment.