Body temperature homeostasis is critical for survival and requires precise regulation by the nervous system. The hypothalamus serves as the principal thermostat that detects and regulates internal temperature. We demonstrate that the ion channel TRPM2 [of the transient receptor potential (TRP) channel family] is a temperature sensor in a subpopulation of hypothalamic neurons. TRPM2 limits the fever response and may detect increased temperatures to prevent overheating. Furthermore, chemogenetic activation and inhibition of hypothalamic TRPM2-expressing neurons in vivo decreased and increased body temperature, respectively. Such manipulation may allow analysis of the beneficial effects of altered body temperature on diverse disease states. Identification of a functional role for TRP channels in monitoring internal body temperature should promote further analysis of molecular mechanisms governing thermoregulation and foster the genetic dissection of hypothalamic circuits involved with temperature homeostasis.

Abstract Heat acclimation is an adaptive process that improves physiological performance and supports survival in the face of increasing environmental temperatures, but the underlying mechanisms are not well understood. Here we identified a discrete group of neurons in the mouse hypothalamic preoptic area (POA) that rheostatically increase their activity over the course of heat acclimation, a property required for mice to become heat tolerant. In non-acclimated mice, peripheral thermoafferent pathways via the parabrachial nucleus activate POA neurons and mediate acute heat-defense mechanisms. However, long-term heat exposure promotes the POA neurons to gain intrinsically warm-sensitive activity, independent of thermoafferent parabrachial input. This newly gained cell-autonomous warm sensitivity is required to recruit peripheral heat tolerance mechanisms in acclimated animals. This pacemaker-like, warm-sensitive activity is driven by a combination of increased sodium leak current and enhanced utilization of the Na V 1.3 ion channel. We propose that this salient neuronal plasticity mechanism adaptively drives acclimation to promote heat tolerance.

Abstract Heat acclimation is an adaptive process that improves physiological performance and supports survival in the face of increasing environmental temperatures. Understanding the underlying mechanisms holds potential to mitigate health risks and reduces the steadily increasing number of heat-related casualties associated with global warming. Here we report the identification of a discrete group of hypothalamic preoptic neurons that transform to rheostatically increase their activity over the course of heat acclimation, a property required for mice to become heat tolerant. Peripheral thermo-afferent pathways via the parabrachial nucleus activate preoptic neurons and mediate acute heat-defense mechanisms in non-acclimated animals. However, long-term heat exposure promotes the preoptic neurons to gain intrinsically warm-sensitive activity, independent of thermo-afferent parabrachial input. Our data shows that their newly gained cell-autonomous warm-sensitivity is required to recruit peripheral heat tolerance mechanisms in acclimated animals. Mechanistically, we find a combination of increased sodium leak current and enhanced utilization of the Na v 1.3 ion channel to drive their pacemaker-like, warm-sensitive activity. We propose a salient neuronal plasticity mechanism, adaptively driving acclimation to promote heat tolerance. Highlights Heat acclimation induces tonic, warm-sensitive firing in hypothalamic VMPO neurons Tonic activity in VMPO neurons primes peripheral organs to gain heat tolerance capacity Warm-sensitive tonic firing recruits heat tolerance mechanisms in acclimated animals Na V 1.3 persistent sodium currents drive tonic, warm-sensitive firing in VMPO neurons

Somatosensation, the detection and transduction of external and internal stimuli, has fascinated scientists for centuries. But still, some of the mechanisms how distinct stimuli are detected and transduced are not entirely understood. Over the past decade major progress has increased our understanding in areas such as mechanotransduction or sensory neuron classification. Additionally, the accessibility to human pluripotent stem cells and the possibility to generate and study human sensory neurons has enriched the somatosensory research field. Based on our previous work, the generation of functional human mechanoreceptors, we describe here the generation of hESC-derived nociceptor-like cells. We show that by varying the differentiation strategy, we can produce different nociceptive subpopulations. One protocol in particular allowed the generation of a sensory neuron population, homogeneously expressing TRPV1, a prototypical marker for nociceptors. Accordingly, we find the cells to homogenously respond to capsaicin, to become sensitized upon inflammatory stimuli, and to respond to temperature stimulation. Surprisingly, all of the generated subtypes show mechano-nociceptive characteristics and, quite unexpectedly, loss of mechanotransduction in the absence of PIEZO2.