The evolution of prostate cancer from an androgen-dependent state to one that is androgen-independent marks its lethal progression. The androgen receptor (AR) is essential in both, though its function in androgen-independent cancers is poorly understood. We have defined the direct AR-dependent target genes in both androgen-dependent and -independent cancer cells by generating AR-dependent gene expression profiles and AR cistromes. In contrast to what is found in androgen-dependent cells, AR selectively upregulates M-phase cell-cycle genes in androgen-independent cells, including UBE2C, a gene that inactivates the M-phase checkpoint. We find that epigenetic marks at the UBE2C enhancer, notably histone H3K4 methylation and FoxA1 transcription factor binding, are present in androgen-independent cells and direct AR-enhancer binding and UBE2C activation. Thus, the role of AR in androgen-independent cancer cells is not to direct the androgen-dependent gene expression program without androgen, but rather to execute a distinct program resulting in androgen-independent growth.

For more than a decade, risk stratification for hypertrophic cardiomyopathy has been enhanced by targeted genetic testing. Using sequencing results, clinicians routinely assess the risk of hypertrophic cardiomyopathy in a patient's relatives and diagnose the condition in patients who have ambiguous clinical presentations. However, the benefits of genetic testing come with the risk that variants may be misclassified.Using publicly accessible exome data, we identified variants that have previously been considered causal in hypertrophic cardiomyopathy and that are overrepresented in the general population. We studied these variants in diverse populations and reevaluated their initial ascertainments in the medical literature. We reviewed patient records at a leading genetic-testing laboratory for occurrences of these variants during the near-decade-long history of the laboratory.Multiple patients, all of whom were of African or unspecified ancestry, received positive reports, with variants misclassified as pathogenic on the basis of the understanding at the time of testing. Subsequently, all reported variants were recategorized as benign. The mutations that were most common in the general population were significantly more common among black Americans than among white Americans (P<0.001). Simulations showed that the inclusion of even small numbers of black Americans in control cohorts probably would have prevented these misclassifications. We identified methodologic shortcomings that contributed to these errors in the medical literature.The misclassification of benign variants as pathogenic that we found in our study shows the need for sequencing the genomes of diverse populations, both in asymptomatic controls and the tested patient population. These results expand on current guidelines, which recommend the use of ancestry-matched controls to interpret variants. As additional populations of different ancestry backgrounds are sequenced, we expect variant reclassifications to increase, particularly for ancestry groups that have historically been less well studied. (Funded by the National Institutes of Health.).

We present a tool designed to characterize genome-wide protein-DNA interaction patterns from ChIP-chip and ChIP-Seq data. This stand-alone extension of our web application CEAS (cis-regulatory element annotation system) provides summary statistics on ChIP enrichment in important genomic regions such as individual chromosomes, promoters, gene bodies or exons, and infers the genes most likely to be regulated by the binding factor under study. CEAS also enables biologists to visualize the average ChIP enrichment signals over specific genomic regions, particularly allowing observation of continuous and broad ChIP enrichment that might be too subtle to detect from ChIP peaks alone.The CEAS Python package is publicly available at http://liulab.dfci.harvard.edu/CEAS.

PurposeIntegrating genomic sequencing in clinical care requires standardization of variant interpretation practices. The Clinical Genome Resource has established expert panels to adapt the American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology classification framework for specific genes and diseases. The Cardiomyopathy Expert Panel selected MYH7, a key contributor to inherited cardiomyopathies, as a pilot gene to develop a broadly applicable approach.MethodsExpert revisions were tested with 60 variants using a structured double review by pairs of clinical and diagnostic laboratory experts. Final consensus rules were established via iterative discussions.ResultsAdjustments represented disease-/gene-informed specifications (12) or strength adjustments of existing rules (5). Nine rules were deemed not applicable. Key specifications included quantitative frameworks for minor allele frequency thresholds, the use of segregation data, and a semiquantitative approach to counting multiple independent variant occurrences where fully controlled case-control studies are lacking. Initial inter-expert classification concordance was 93%. Internal data from participating diagnostic laboratories changed the classification of 20% of the variants (n=12), highlighting the critical importance of data sharing.ConclusionThese adapted rules provide increased specificity for use in MYH7-associated disorders in combination with expert review and clinical judgment and serve as a stepping stone for genes and disorders with similar genetic and clinical characteristics.

This Viewpoint reviews how machine learning models are developed and trained, discusses the challenges of reproducing medical machine learning model accuracy, and proposes practices and standards to improve the models' reproducibility and replicability.

Importance Since 2013, the American College of Cardiology (ACC) and American Heart Association (AHA) have recommended the pooled cohort equations (PCEs) for estimating the 10-year risk of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). An AHA scientific advisory group recently developed the Predicting Risk of cardiovascular disease EVENTs (PREVENT) equations, which incorporated kidney measures, removed race as an input, and improved calibration in contemporary populations. PREVENT is known to produce ASCVD risk predictions that are lower than those produced by the PCEs, but the potential clinical implications have not been quantified. Objective To estimate the number of US adults who would experience changes in risk categorization, treatment eligibility, or clinical outcomes when applying PREVENT equations to existing ACC and AHA guidelines. Design, Setting, and Participants Nationally representative cross-sectional sample of 7765 US adults aged 30 to 79 years who participated in the National Health and Nutrition Examination Surveys of 2011 to March 2020, which had response rates ranging from 47% to 70%. Main Outcomes and Measures Differences in predicted 10-year ASCVD risk, ACC and AHA risk categorization, eligibility for statin or antihypertensive therapy, and projected occurrences of myocardial infarction or stroke. Results In a nationally representative sample of 7765 US adults aged 30 to 79 years (median age, 53 years; 51.3% women), it was estimated that using PREVENT equations would reclassify approximately half of US adults to lower ACC and AHA risk categories (53.0% [95% CI, 51.2%-54.8%]) and very few US adults to higher risk categories (0.41% [95% CI, 0.25%-0.62%]). The number of US adults receiving or recommended for preventive treatment would decrease by an estimated 14.3 million (95% CI, 12.6 million-15.9 million) for statin therapy and 2.62 million (95% CI, 2.02 million-3.21 million) for antihypertensive therapy. The study estimated that, over 10 years, these decreases in treatment eligibility could result in 107 000 additional occurrences of myocardial infarction or stroke. Eligibility changes would affect twice as many men as women and a greater proportion of Black adults than White adults. Conclusion and Relevance By assigning lower ASCVD risk predictions, application of the PREVENT equations to existing treatment thresholds could reduce eligibility for statin and antihypertensive therapy among 15.8 million US adults.

In this article in the series on artificial intelligence in medicine, the authors explore how human values influence the outputs of large language models and other artificial intelligence models.

This perspective summarizes the episode of NEJM AI Grand Rounds in which Dr. Adam Rodman joins cohosts Drs. Arjun Manrai and Andrew Beam for a wide-ranging conversation about the history and future of medical diagnosis.1 Drawing on his experience as a historian of medical epistemology and clinical reasoning — that is, how doctors "know" things about diseases and their patients — Dr. Rodman places our current discussion about the diagnostic abilities of large language models (LLMs) into a century-long context of attempts to build diagnostic artificial intelligence. Dr. Rodman shares his surprise at the diagnostic reasoning abilities of LLMs and his own research on clinical evaluations of the Generative Pre-trained Transformer 4 (GPT-4) model and its ability to change human reasoning. We discuss the implications of these technologies for future medical practice and medical education, with optimism that these technologies might be able to preserve — or really rediscover — the most human elements of medicine.

This Perspective summarizes the episode of NEJM AI Grand Rounds where Drs. Andrew Beam and Arjun Manrai hosted Dr. Isaac Kohane.1 Dr. Kohane shares his career journey and reflects on the progress of AI in medicine over the past several decades. We also discuss the importance of multidisciplinary training in AI and medicine and the motivation behind the founding of NEJM AI and the Department of Biomedical Informatics at Harvard Medical School.

While polygenic risk scores (PRSs) have been shown to identify a small number of individuals with increased clinical risk for several common diseases, non-genetic factors that change during a lifetime, such as lifestyle, employment, diet, and pollution, have a larger role in clinical prediction. We analyzed data from 459,613 participants of the UK Biobank to investigate the independent and combined roles of demographics (e.g., sex and age), 96 environmental exposures, and common genetic variants in atrial fibrillation, coronary artery disease, inflammatory bowel disease, and type 2 diabetes. We develop an additive modelling approach to estimate and validate a poly-exposure score (PXS) that goes beyond consideration of a handful of factors such as smoking and pollution. PXS is able to identify groups with high prevalence of the four common disease comparable to, if not better, than the PRS. Type 2 diabetes has the largest discrepancy in PXS and PRS performance, defined as the maximum area under the receiver-operator curve (AUC) (PXS AUC of 0.828 [0.821-0.836], PRS AUC of 0.711 [0.702-0.720]). Most importantly, we show that PXS identifies individuals that have low genetic risk but high overall risk for disease. While PRS is useful for screening genetically exceptional individuals in a time-invariant way, broader consideration of multiple non-genetic and modifiable factors is required to fully translate risk scores to the bedside for precision medicine. All results and the PXS calculator can be found in our web application http://apps.chiragjpgroup.org/pxs.