Although it has been suggested that innovation has significant consequences for a firm's economic performance, the past empirical findings are mixed, not always confirming this proposition. Extending previous research, this study demonstrates that the reason for previously conflicting results may be an incomplete understanding of the factors influencing the innovation–performance relationship. We argue that not all firms can reap rewards from innovation. Rather, we suggest that firms need to have a sufficient degree of internationalization, i.e. be active in many markets, to capture successfully the fruits of innovation. Initially, the study offers a theoretical framework that explains how and why a higher degree of internationalization, by affecting both innovative capacity and a number of appropriability factors, influences the effects of innovation. Then, utilizing firm-level data, the study empirically tests this proposition. The results confirm that internationalization enhances a firm's capacity to improve performance through innovation. However, they also show that firms are unable to benefit from innovation if their international activity is below a threshold level.

Abstract Tumour spheroids are common in vitro experimental models of avascular tumour growth. Compared with traditional two-dimensional culture, tumour spheroids more closely mimic the avascular tumour microenvironment where spatial differences in nutrient availability strongly influence growth. We show that spheroids initiated using significantly different numbers of cells grow to similar limiting sizes, suggesting that avascular tumours have a limiting structure; in agreement with untested predictions of classical mathematical models of tumour spheroids. We develop a novel mathematical and statistical framework to study the structure of tumour spheroids seeded from cells transduced with fluorescent cell cycle indicators, enabling us to discriminate between arrested and cycling cells and identify an arrested region. Our analysis shows that transient spheroid structure is independent of initial spheroid size, and the limiting structure can be independent of seeding density. Standard experimental protocols compare spheroid size as a function of time; however, our analysis suggests that comparing spheroid structure as a function of overall size produces results that are relatively insensitive to variability in spheroid size. Our experimental observations are made using two melanoma cell lines, but our modelling framework applies across a wide range of spheroid culture conditions and cell lines.

Embryonic development involves diffusion and proliferation of cells, as well as diffusion and reaction of molecules, within growing tissues. Mathematical models of these processes often involve reaction-diffusion equations on growing domains that have been primarily studied using approximate numerical solutions. Recently, we have shown how to obtain an exact solution to a single, uncoupled, linear reaction-diffusion equation on a growing domain, 0 < x < L(t), where L(t) is the domain length. The present work is an extension of our previous study, and we illustrate how to solve a system of coupled reaction-diffusion equations on a growing domain. This system of equations can be used to study the spatial and temporal distributions of different generations of cells within a population that diffuses and proliferates within a growing tissue. The exact solution is obtained by applying an uncoupling transformation, and the uncoupled equations are solved separately before applying the inverse uncoupling transformation to give the coupled solution. We present several example calculations to illustrate different types of behaviour. The frst example calculation corresponds to a situation where the initially-confned population diffuses suffciently slowly that it isunable to reach the moving boundary at x=L(t). In contrast, the second example calculation corresponds to a situation where the initially-confned population is able to overcome the domain growth and reach the moving boundary at x=L(t). In its basic format, the uncoupling transformation at first appears to be restricted to deal only with the case where each generation of cells has a distinct proliferation rate. However, we also demonstrate how the uncoupling transformation can be used when each generation has the same proliferation rate by evaluating the exact solutions as an appropriate limit.

Bacteria invest in a slow-growing subpopulation, called persisters, to ensure survival in the face of uncertainty. This hedging strategy, which we term cellular hedging, is remarkably similar to financial hedging where diversifying an investment portfolio protects against economic uncertainty. We provide a new theoretical foundation for understanding cellular hedging by unifying the study of biological population dynamics and the mathematics of financial risk management. Our approach explicitly incorporates environmental volatility as a stochastic process, and we study the persister strategy that maximises the expected per-capita growth rate by formulating an optimal control problem. We demonstrate that persistence is only advantageous in the presence of environmental volatility. Analytical and simulation results are consistent with experimental observations and suggest novel experiments to further the understanding of persistence. Overall, we provide a new way of conceptualising and modelling cellular decision making by unifying previously disparate theory from mathematical biology and finance.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.

Acute myeloid leukaemia (AML) is a blood cancer affecting the haematopoietic stem cells of the myeloid cell line. AML is routinely treated with chemotherapy, and so it is of great interest to develop optimal chemotherapy treatment strategies. In this work, we incorporate an immune response into a stem cell model of AML, since we find that previous models lacking an immune response are inappropriate for deriving optimal control strategies. Using optimal control theory, we produce continuous controls and bang-bang controls, corresponding to a range of objectives and parameter choices. Through example calculations, we provide a practical approach to applying optimal control using Pontryagin's maximum principle. In particular, we describe and explore factors that have a profound influence on numerical convergence. We find that the convergence behaviour is sensitive to the method of control updating, the nature of the control, and to the relative weighting of terms in the objective function. All codes we use to implement optimal control are made available.

Abstract Optimal control theory provides insight into complex resource allocation decisions. The forward-backward sweep method (FBSM) is an iterative technique commonly implemented to solve two-point boundary value problems (TPBVPs) arising from the application of Pontryagin’s Maximum Principle (PMP) in optimal control. In this review we discuss the PMP approach to optimal control and the implementation of the FBSM. By conceptualising the FBSM as a fixed point iteration process, we leverage and adapt existing acceleration techniques to improve its rate of convergence. We show that convergence improvement is attainable without prohibitively costly tuning of the acceleration techniques. Further, we demonstrate that these methods can induce convergence where the underlying FBSM fails to converge. All code used in this work to implement the FBSM and acceleration techniques is available on GitHub at https://github.com/Jesse-Sharp/Sharp2021 .

Strategic management of populations of interacting biological species routinely requires interventions combining multiple treatments or therapies. This is important in key research areas such as ecology, epidemiology, wound healing and oncology. Despite the well developed theory and techniques for determining single optimal controls, there is limited practical guidance supporting implementation of combination therapies. In this work we use optimal control theory to calculate optimal strategies for applying combination therapies to a model of acute myeloid leukaemia. We consider various combinations of continuous and bang-bang (discrete) controls, and we investigate how the control dynamics interact and respond to changes in the weighting and form of the pay-off characterising optimality. We demonstrate that the optimal controls respond non-linearly to treatment strength and control parameters, due to the interactions between species. We discuss challenges in appropriately characterising optimality in a multiple control setting and provide practical guidance for applying multiple optimal controls. Code used in this work to implement multiple optimal controls is available on GitHub.