ABSTRACT Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a non-invasive brain stimulation method that is rapidly growing in popularity for studying causal brain-behavior relationships. However, its dose-dependent direct neural mechanisms, i.e., due to electric field or connectivity, and peripheral sensory co-stimulation effects remain debated. Understanding how TMS stimulation parameters affect brain responses is vital for the rational design of TMS protocols. Studying these mechanisms in humans is challenging due to the limited spatiotemporal resolution of available non-invasive neuroimaging methods. Here, we leverage invasive recordings of local field potentials in non-human primates to study TMS mesoscale responses. We demonstrate that early TMS-evoked potentials show a sigmoidal dose-response with stimulation intensity. We further show that stimulation responses are spatially specific. We employ several control conditions to dissociate direct neural responses from auditory and somatosensory co-activation. These results provide crucial evidence regarding TMS neural effects at the brain circuit level. Our findings are highly relevant for interpreting human TMS studies and biomarker developments for TMS target engagement in clinical applications.

Neural oscillations play a crucial role in communication between remote brain areas. Transcranial electric stimulation with alternating currents (TACS) can manipulate these brain oscillations in a non-invasive manner. Of particular interest, TACS protocols using multiple electrodes with phase shifted stimulation currents were developed to alter the connectivity between two or more brain regions. Typically, an increase in coordination between two sites is assumed when they experience an in-phase stimulation and a disorganization through an anti-phase stimulation. However, the underlying biophysics of multi-electrode TACS has not been studied in detail, thus limiting our ability to develop a mechanistic understanding. Here, we leverage direct invasive recordings from two non-human primates during multi-electrode TACS to show that the electric field magnitude and phase depend on the phase of the stimulation currents in a non-linear manner. Further, we report a novel phenomenon of a traveling wave stimulation where the location of the electric field maximum changes over the stimulation cycle. Our results provide a basis for a mechanistic understanding of multi-electrode TACS, necessitating the reevaluation of previously published studies, and enable future developments of novel stimulation protocols.

Complementing longstanding traditions centered around histology, functional magnetic resonance imaging approaches are rapidly maturing in their ability to delineate brain areal organization at the macroscale. In particular, automated approaches focused on the detection of gradient-based boundaries in functional connectivity (FC) properties between cortical areas have demonstrated the ability to characterize human brain organization at the individual level and recapitulate previously established cytoarchitectonic brain areas. The use of non-human primates (NHP) provides the opportunity to overcome critical barriers in the advancement of translational research. Here, we establish the data and scanning condition requirements for achieving reproducible, stable and internally valid areal parcellations at the individual levels, which have good correspondences with previously established postmortem areas; the inclusion of data from two independent imaging sites ensures the reproducibility of our findings. We demonstrate that highly reproducible areal organizations for fingerprinting can be achieved whether subjects were scanned under anesthesia or awake (rest, naturalistic viewing), though differences between awake and anesthetized states precluded the detection of individual differences across states. Individual differences were notably more stable across differing awake states. Comparison of awake and anesthetized states suggested a more nuanced picture of changes in connectivity for higher order association areas, as well as visual and motor cortex. These results establish feasibility and data requirements for the generation of reproducible individual-specific parcellations in NHP, as well as provide insights into the impact of scan state on findings.

Cortical connectivity conforms to a series of organizing principles that are common across species. Spatial proximity, similar cortical type, and similar connectional profile all constitute factors for determining the connectivity between cortical regions. We previously demonstrated another principle of connectivity that is closely related to the spatial layout of the cerebral cortex. Using functional connectivity from resting-state fMRI in the human cortex, we found that the further a region is located from primary cortex, the more distant are its functional connections with other areas of the cortex. However, it remains unknown whether this relationship between cortical layout and connectivity extends to other primate species. Here, we investigated this relationship using both resting-state functional connectivity as well as gold-standard tract-tracing connectivity in the macaque monkey cortex. For both measures of connectivity, we found a gradient of connectivity distance extending between primary and frontoparietal regions. As in the human cortex, the further a region is located from primary areas, the stronger its connections to distant portions of the cortex, with connectivity distance highest in frontal and parietal regions. The similarity between the human and macaque findings provide evidence for a phylogenetically conserved relationship between the spatial layout of cortical areas and connectivity.

Recent efforts to chart human brain growth across the lifespan using large-scale MRI data have provided reference standards for human brain development. However, similar models for nonhuman primate (NHP) growth are lacking. The rhesus macaque, a widely used NHP in translational neuroscience due to its similarities in brain anatomy, phylogenetics, cognitive, and social behaviors to humans, serves as an ideal NHP model. This study aimed to create normative growth charts for brain structure across the macaque lifespan, enhancing our understanding of neurodevelopment and aging, and facilitating cross-species translational research. Leveraging data from the PRIMatE Data Exchange (PRIME-DE) and other sources, we aggregated 1,522 MRI scans from 1,024 rhesus macaques. We mapped non-linear developmental trajectories for global and regional brain structural changes in volume, cortical thickness, and surface area over the lifespan. Our findings provided normative charts with centile scores for macaque brain structures and revealed key developmental milestones from prenatal stages to aging, highlighting both species-specific and comparable brain maturation patterns between macaques and humans. The charts offer a valuable resource for future NHP studies, particularly those with small sample sizes. Furthermore, the interactive open resource (https://interspeciesmap.childmind.org) supports cross-species comparisons to advance translational neuroscience research.

Abstract Transcranial alternating current stimulation (tACS) is a widely used noninvasive brain stimulation (NIBS) technique to affect neural activity. Neural oscillations exhibit phase-dependent associations with cognitive functions, and tools to manipulate local oscillatory phases can affect communication across remote brain regions. A recent study demonstrated that multi-channel tACS can generate electric fields with a phase gradient or traveling waves in the brain. Computational simulations using phasor algebra can predict the phase distribution inside the brain and aid in informing parameters in tACS experiments. However, experimental validation of computational models for multi-phase tACS is still lacking. Here, we develop such a framework for phasor simulation and evaluate its accuracy using in vivo recordings in nonhuman primates. We extract the phase and amplitude of electric fields from intracranial recordings in two monkeys during multi-channel tACS and compare them to those calculated by phasor analysis using finite element models. Our findings demonstrate that simulated phases correspond well to measured phases (r = 0.9). Further, we systematically evaluated the impact of accurate electrode placement on modeling and data agreement. Finally, our framework can predict the amplitude distribution in measurements given calibrated tissues’ conductivity. Our validated general framework for simulating multi-phase, multi-electrode tACS provides a streamlined tool for principled planning of multi-channel tACS experiments.

Transcranial electric stimulation (TES) is an emerging technique, developed to non-invasively modulate brain function. However, the spatiotemporal distribution of the intracranial electric fields induced by TES remains poorly understood. In particular, it is unclear how much current actually reaches the brain, and how it distributes across the brain. Lack of this basic information precludes a firm mechanistic understanding of TES effects. In this study we directly measure the spatial and temporal characteristics of the electric field generated by TES using stereotactic EEG (s-EEG) electrode arrays implanted in cebus monkeys and surgical epilepsy patients. We found a small frequency dependent decrease (10%) in magnitudes of TES induced potentials and negligible phase shifts over space. Electric field strengths were strongest in superficial brain regions with maximum values of about 0.5 mV/mm. Our results provide crucial information for the interpretation of human TES studies and the optimization and design of TES stimulation protocols. In addition, our findings have broad implications concerning electric field propagation in non-invasive recording techniques such as EEG/MEG.

Corticostriatal connections are essential for motivation, cognition, and behavioral flexibility. There is broad interest in using resting-state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) to link circuit dysfunction in these connections with neuropsychiatric disorders. In this paper, we used tract-tracing data from non-human primates (NHPs) to assess the likelihood of monosynaptic connections being represented in rs-fMRI data of NHPs and humans. We also demonstrated that existing hub locations in the anatomical data can be identified in the rs-fMRI data from both species. To characterize this in detail, we mapped the complete striatal projection zones from 27 tract-tracer injections located in the orbitofrontal cortex (OFC), dorsal anterior cingulate cortex (dACC), ventromedial prefrontal cortex (vmPFC), ventrolateral PFC (vlPFC), and dorsal PFC (dPFC) of macaque monkeys. Rs-fMRI seeds at the same regions of NHP and homologous regions of human brains showed connectivity maps in the striatum mostly consistent with those observed in the tracer data. We then examined the location of overlap in striatal projection zones. The medial rostral dorsal caudate connected with all five frontocortical regions evaluated in this study in both modalities (tract-tracing and rs-fMRI) and species (NHP and human). Other locations in the caudate also presented an overlap of four frontocortical regions, suggesting the existence of different locations with lower levels of input diversity. Small retrograde tracer injections and rs-fMRI seeds in the striatum confirmed these cortical input patterns. This study sets the ground for future studies evaluating rs-fMRI in clinical samples to measure anatomical corticostriatal circuit dysfunction and identify connectional hubs to provide more specific treatment targets for neurological and psychiatric disorders.