Abstract Pain-related sensory input is processed in the spinal dorsal horn (SDH) before being relayed to the brain. That processing profoundly influences whether stimuli are correctly or incorrectly perceived as painful. Significant advances have been made in identifying the types of excitatory and inhibitory neurons that comprise the SDH, and there is some information about how neuron types are connected, but it remains unclear how the overall circuit processes sensory input or how that processing is disrupted under chronic pain conditions. To explore SDH function, we developed a computational model of the circuit that is tightly constrained by experimental data. Our model comprises conductance-based neuron models that reproduce the characteristic firing patterns of spinal neurons. Excitatory and inhibitory neuron populations, defined by their expression of genetic markers, spiking pattern, or morphology, were synaptically connected according to available qualitative data. Using a genetic algorithm, synaptic weights were tuned to reproduce projection neuron firing rates (model output) based on primary afferent firing rates (model input) across a range of mechanical stimulus intensities. Disparate synaptic weight combinations could produce equivalent circuit function, revealing degeneracy that may underlie heterogeneous responses of different circuits to perturbations or pathological insults. To validate our model, we verified that it responded to reduction of inhibition (i.e. disinhibition) and ablation of specific neuron types in a manner consistent with experiments. Thus validated, our model offers a valuable resource for interpreting experimental results and testing hypotheses in silico to plan experiments for examining normal and pathological SDH circuit function. Significance Statement We developed a multiscale computer model of the posterior part of spinal cord gray matter (spinal dorsal horn), involved in perception of touch and pain. The model reproduces several experimental observations and makes predictions about how specific types of spinal neurons and synapses influence projection neurons that send information to the brain. Misfiring of these projection neurons can produce anomalous sensations associated with chronic pain. Our computer model will not only assist in planning future experiments, but will also be useful for developing new pharmacotherapy for chronic pain disorders, connecting the effect of drugs acting at the molecular scale with emergent properties of neurons and circuits that shape the pain experience.

Feedforward networks (FFN) are ubiquitous structures in neural systems and have been studied to understand mechanisms of reliable signal and information transmission. In many FFNs, neurons in one layer have intrinsic properties that are distinct from those in their pre-/postsynaptic layers, but how this affects network-level information processing remains unexplored. Here we show that layer-to-layer heterogeneity arising from lamina-specific cellular properties facilitates signal and information transmission in FFNs. Specifically, we found that signal transformations, made by neighboring layers of neurons on an input-driven spike signal, are complementary to each other. This mechanism boosts information transfer carried by a propagating spike signal, and thereby supports reliable spike signal and information transmission in a deep FFN. Our study suggests that distinct cell types in neural circuits have complementary computational functions and facilitate information processing on the whole.Significance Statement Neural systems have many cell types that differ in properties such as size, shape, cellular mechanisms, etc. Furthermore, neurons often propagate signals to other neurons that have properties very different from their own. We investigated what this phenomenon implies in neural information processing by using computational network models, inspired by a recent experimental study on the olfactory neural pathway of fruit flies. We found that different types of neurons can perform complementary functions in a network, which boosts information transfer on the whole and supports robust, stable signal propagation in a “deep” network with many layers. Our study demonstrates that diverse cell types with different intrinsic properties are crucial for optimal signal and information transfer in neural networks.

Both spike rate and timing transmit information in the brain, yet how rate-modulated cellular properties affect spike timing is largely unexplored. Phase response curves (PRCs), quantifying how a neuron transforms input to output by spike timing, exhibit strong rate-adaptation, but its mechanism and relevance for network output are poorly understood. Using our Purkinje cell (PC) model and pyramidal neuron model, we demonstrate that the rate-adaptation is caused by rate-dependent subthreshold membrane potentials efficiently regulating the activation of Na+ channels. Then we use a realistic PC network model to examine how rate-dependent responses synchronize spikes in the scenario of reciprocal inhibition-caused high-frequency oscillations. Large and broad PRCs at high rates increase oscillation power and spike correlations. The irregularity of spiking and the network connectivity also regulate oscillations. The combination of these factors enables transient oscillations between fast-spiking neurons. Our work demonstrates that rate-adaptation of PRCs can spatio-temporally organize neuronal output.

Abstract Tonic inhibition in cerebellar granule cells (GC) is crucial in information coding fidelity for motor coordination. It emerges in activity-dependent and -independent manners, and their interplay evolves with age. However, specific molecular and cellular mechanisms and how their change affects network-level computation and motor behavior remain unclear. Here we show that, while net tonic inhibitory current remains unchanged, the main source of tonic GABA switches from synaptic spillover (neuronal activity-dependent) to astrocytic Best1 (activity-independent) throughout adolescence (4-8 weeks) in mice. Computational modeling based on experimental data demonstrated that this switch down-regulates the internally generated network activity mediating mutual inhibition between GC clusters receiving different inputs, thereby enhancing their independence. Consistent with simulations, 3D-posture analysis revealed an age-dependent increase in independent limb movements during spontaneous motion, which was impaired in Best1 knockout mice. Our findings highlight the late-stage development of complex motor coordination driven by the emergence of astrocyte-mediated tonic inhibition.

Abstract Both the environment and our body keep changing dynamically. Hence, ensuring movement precision requires adaptation to multiple demands occurring simultaneously. Here we show that the cerebellum performs the necessary multi-dimensional computations for the flexible control of different movement parameters depending on the prevailing context. This conclusion is based on the identification of a manifold-like activity in both mossy fibers (MF, network input) and Purkinje cells (PC, output), recorded from monkeys performing a saccade task. Unlike MFs, the properties of PC manifolds developed selective representations of individual movement parameters. Error feedback-driven climbing fiber input modulated the PC manifolds to predict specific, error type-dependent changes in subsequent actions. Furthermore, a feed-forward network model that simulated MF-to-PC transformations revealed that amplification and restructuring of the lesser variability in the MF activity is a pivotal circuit mechanism. Therefore, flexible control of movement by the cerebellum crucially depends on its capacity for multi-dimensional computations.

Coherence among sensory and motor cortices is indicative of binding of critical functions in perception, motor planning, action and sleep. Evidence is emerging that the cerebellum can impose coherence between cortical areas, but how and when it does so is unclear. Here, we studied coherence between primary somatosensory (S1) and motor (M1) cortices during sensory stimulation of the whiskers in the presence and absence of optogenetic stimulation of cerebellar Purkinje cells in awake mice. Purkinje cell activation enhanced and reduced sensory-induced S1-M1 coherence in the theta and gamma bands, respectively. This impact only occurred when Purkinje cell stimulation was given simultaneously with sensory stimulation; a 20 ms delay was sufficient to alleviate its impact, suggesting the existence of a fast, cerebellar sensory pathway to S1 and M1. The suppression of gamma band coherence upon Purkinje cell stimulation was significantly stronger during trials with relatively large whisker movements, whereas the theta band changes did not show this correlation. In line with the anatomical distribution of the simple spike and complex spike responses to whisker stimulation, this suppression also occurred following focal stimulation of medial crus 2, but not of lateral crus 1. Granger causality analyses and computational modeling of the involved networks suggest that Purkinje cells control S1-M1 coherence most prominently via the ventrolateral thalamus and M1. Our results indicate that coherences between sensory and motor cortices in different frequency ranges can be dynamically modulated by cerebellar input, and that the modulation depends on the behavioral context and is site-specific.

Abstract Exosomes contain various intracellular biomarkers reflecting the condition of cells, organs, and subjects. Under neurodegenerative conditions, they contrive in detrimental neuronal communications leading to the initiation and propagation of neurodegenerative symptoms. Since the exosomes in olfactory fluid are readily accessible to collect in ample amount noninvasively and highly enriched in neural biomarkers, they can be a primary biomarker if we can verify precise pathophysiological information from them. Here we show that exosomes from nasal lavage fluid (NLF) of the neurodegeneration model animal, 5XFAD mice, induce the pathological network activity in neuronal cultures. We separated intact NLF exosomes from the 5XFAD and wild-type mice via a high-efficacy microfluidic system and applied them to the primary cortical neurons and organotypic hippocampal slice cultures (OHSC), whose neuronal activities were monitored by a high-density microelectrode array system. We found that NLF exosomes from 5XFAD mice increased the firing rate of neuronal spikes with augmentation of neuronal connectivity similar to the effect of pathological amyloid beta oligomer treatment. Furthermore, the current source densities, computed from the local field potentials, were elevated in OHSCs incubated with the exosomes, suggesting a pathological shift in synaptic and membrane currents. Those results demonstrate that NLF exosomes from neurodegeneration model can effectively modify neuronal networks and suggest that this property can serve as a functional biomarker for Alzheimer’s disease.