AG
Alex Gerhard
Author with expertise in Mechanisms of Alzheimer's Disease
Achievements
This user has not unlocked any achievements yet.
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
4
(25% Open Access)
Cited by:
4
h-index:
14
/
i10-index:
18
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
41

Global network structure and local transcriptomic vulnerability shape atrophy in sporadic and genetic behavioral variant frontotemporal dementia

Golia Shafiei et al.Aug 26, 2021
+34
M
R
G
Abstract Connections among brain regions allow pathological perturbations to spread from a single source region to multiple regions. Patterns of neurodegeneration in multiple diseases, including behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD), resemble the large-scale functional systems, but how bvFTD-related atrophy patterns relate to structural network organization remains unknown. Here we investigate whether neurodegeneration patterns in sporadic and genetic bvFTD are conditioned by connectome architecture. Regional atrophy patterns were estimated in both genetic bvFTD (75 patients, 247 controls) and sporadic bvFTD (70 patients, 123 controls). We first identify distributed atrophy patterns in bvFTD, mainly targeting areas associated with the limbic intrinsic network and insular cytoarchitectonic class. Regional atrophy was significantly correlated with atrophy of structurally- and functionally-connected neighbors, demonstrating that network structure shapes atrophy patterns. The anterior insula was identified as the predominant group epicenter of brain atrophy using data-driven and simulation-based methods, with some secondary regions in frontal ventromedial and anteromedial temporal areas. Finally, we find that FTD-related genes, namely C9orf72 and TARDBP, confer local transcriptomic vulnerability to the disease, effectively modulating the propagation of pathology through the connectome. Collectively, our results demonstrate that atrophy patterns in sporadic and genetic bvFTD are jointly shaped by global connectome architecture and local transcriptomic vulnerability.
41
Citation4
0
Save
0

Analysis of brain atrophy and local gene expression implicates astrocytes in Frontotemporal dementia

André Altmann et al.Dec 12, 2019
+39
F
J
A
Frontotemporal dementia (FTD) is a heterogeneous neurodegenerative disorder characterized by neuronal loss in the frontal and temporal lobes. Despite progress in understanding which genes are associated with the aetiology of FTD (C9orf72, GRN and MAPT), the biological basis of how mutations in these genes lead to cell loss in specific cortical regions remains unclear. In this work we combined gene expression data for 16,912 genes from the Allen Institute for Brain Science atlas with brain maps of gray matter atrophy in symptomatic C9orf72, GRN and MAPT carriers obtained from the Genetic FTD Initiative study. A set of 405 and 250 genes showed significant positive and negative correlation, respectively, with atrophy patterns in all three maps. The gene set with increased expression in spared cortical regions, i.e., signaling regional resilience to atrophy, is enriched for neuronal genes, while the gene set with increased expression in atrophied regions, i.e., signaling regional vulnerability, is enriched for astrocyte genes. Notably, these results extend earlier findings from proteomic analyses in the same cortical regions of interest comparing healthy controls and patients with FTD. Thus, our analysis indicates that cortical regions showing the most severe atrophy in genetic FTD are those with the highest astrocyte density in healthy subjects. Therefore, astrocytes may play a more active role in the onset of neurodegeneration in FTD than previously assumed, e.g., through emergence of neurotoxic (A1) astrocytes.
0

Data-driven algorithm for the diagnosis of behavioral variant frontotemporal dementia

Ana Manera et al.Dec 20, 2019
+32
R
M
A
INTRODUCTION: Brain structural imaging is paramount for the diagnosis of behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD), but it has low sensitivity leading to erroneous or late diagnosis. METHODS: A total of 515 subjects from two different bvFTD databases (training and validation cohorts) were included to perform voxel-wise deformation-based morphometry analysis to identify regions with significant differences between bvFTD and controls. A random forest classifier was used to individually predict bvFTD from morphometric differences in isolation and together with bedside cognitive scores. RESULTS: Average ten-fold cross-validation accuracy was 89% (82% sensitivity, 93% specificity) using only MRI and 94% (89% sensitivity, 98% specificity) with the addition of semantic fluency. In a separate validation cohort of genetically confirmed bvFTD, accuracy was 88% (81% sensitivity, 92% specificity) with MRI and 91% (79% sensitivity, 96% specificity) with added cognitive scores. DISCUSSION: The random forest classifier developed can accurately predict bvFTD at the individual subject level.
0

Immune-related genetic enrichment in frontotemporal dementia

Iris Broce et al.Jun 30, 2017
+185
G
Y
I
Background: Converging evidence suggests that immune-mediated dysfunction plays an important role in the pathogenesis of frontotemporal dementia (FTD). Although genetic studies have shown that immune-associated loci are associated with increased FTD risk, a systematic investigation of genetic overlap between immune-mediated diseases and the spectrum of FTD-related disorders has not been performed. Methods and findings: Using large genome-wide association studies (GWAS) (total n = 192,886 cases and controls) and recently developed tools to quantify genetic overlap/pleiotropy, we systematically identified single nucleotide polymorphisms (SNPs) jointly associated with 'FTD-related disorders' namely FTD, corticobasal degeneration (CBD), progressive supranuclear palsy (PSP), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) - and one or more immune-mediated diseases including Crohn's disease (CD), ulcerative colitis (UC), rheumatoid arthritis (RA), type 1 diabetes (T1D), celiac disease (CeD), and psoriasis (PSOR). We found up to 270-fold genetic enrichment between FTD and RA and comparable enrichment between FTD and UC, T1D, and CeD. In contrast, we found only modest genetic enrichment between any of the immune-mediated diseases and CBD, PSP or ALS. At a conjunction false discovery rate (FDR) < 0.05, we identified numerous FTD-immune pleiotropic SNPs within the human leukocyte antigen (HLA) region on chromosome 6. By leveraging the immune diseases, we also found novel FTD susceptibility loci within LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2), TBKBP1 (TANK-binding kinase 1 Binding Protein 1), and PGBD5 (PiggyBac Transposable Element Derived 5). Functionally, we found that expression of FTD-immune pleiotropic genes (particularly within the HLA region) is altered in postmortem brain tissue from patients with frontotemporal dementia and is enriched in microglia compared to other central nervous system (CNS) cell types. Conclusions: We show considerable immune-mediated genetic enrichment specifically in FTD, particularly within the HLA region. Our genetic results suggest that for a subset of patients, immune dysfunction may contribute to risk for FTD. These findings have potential implications for clinical trials targeting immune dysfunction in patients with FTD.