Macrophages (MPs) are important for skeletal muscle regeneration in vivo and may exert beneficial effects on myogenic cell growth through mitogenic and antiapoptotic activities in vitro. However, MPs are highly versatile and may exert various, and even opposite, functions depending on their activation state. We studied monocyte (MO)/MP phenotypes and functions during skeletal muscle repair. Selective labeling of circulating MOs by latex beads in CX3CR1GFP/+ mice showed that injured muscle recruited only CX3CR1lo/Ly-6C+ MOs from blood that exhibited a nondividing, F4/80lo, proinflammatory profile. Then, within muscle, these cells switched their phenotype to become proliferating antiinflammatory CX3CR1hi/Ly-6C− cells that further differentiated into F4/80hi MPs. In vitro, phagocytosis of muscle cell debris induced a switch of proinflammatory MPs toward an antiinflammatory phenotype releasing transforming growth factor β1. In co-cultures, inflammatory MPs stimulated myogenic cell proliferation, whereas antiinflammatory MPs exhibited differentiating activity, assessed by both myogenin expression and fusion into myotubes. Finally, depletion of circulating MOs in CD11b–diphtheria toxin receptor mice at the time of injury totally prevented muscle regeneration, whereas depletion of intramuscular F4/80hi MPs at later stages reduced the diameter of regenerating fibers. In conclusion, injured skeletal muscle recruits MOs exhibiting inflammatory profiles that operate phagocytosis and rapidly convert to antiinflammatory MPs that stimulate myogenesis and fiber growth.

Abstract Dysimmune and Inflammatory Myopathies (DIMs) are acquired idiopathic myopathy associated with immune response dysregulation. Inclusion Body Myositis (IBM), the most common DIMs, is characterized by endomysial infiltrates of cytotoxic T lymphocytes CD8, muscle type II-interferon (IFNγ) signature, and by the lack of response to immunomodulatory therapies. We showed that IBM was pathologically characterized by the presence of chronic degenerative myopathic features including myofiber atrophy, fibrosis, adipose involution, and the altered functions of skeletal muscle stem cells. Here, we demonstrated that protracted systemic exposure to IFNγ delayed muscle regeneration and led to IBM-like muscular degenerative changes in mice. In vitro , IFNγ treatment inhibited the activation, proliferation, migration, differentiation, and fusion of myogenic progenitor cells and promoted their senescence through JAK-STAT-dependent activation. Finally, JAK-STAT inhibitor, ruxolitinib abrogated the deleterious effects of IFNγ on muscle regeneration, suggesting that the JAK-STAT pathway could represent a new therapeutic target for IBM.