Immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM) caused by antibodies against 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMGCR) is an inflammatory myopathy that has been epidemiologically correlated with previous statin exposure. We characterized in detail a series of 11 young statin-naïve patients experiencing a chronic disease course mimicking a limb-girdle muscular dystrophy. With the hypothesis that HMGCR upregulation may increase immunogenicity and trigger the production of autoantibodies, our aim was to expand pathophysiologic knowledge of this distinct phenotype.

Abstract Dysimmune and Inflammatory Myopathies (DIMs) are acquired idiopathic myopathy associated with immune response dysregulation. Inclusion Body Myositis (IBM), the most common DIMs, is characterized by endomysial infiltrates of cytotoxic T lymphocytes CD8, muscle type II-interferon (IFNγ) signature, and by the lack of response to immunomodulatory therapies. We showed that IBM was pathologically characterized by the presence of chronic degenerative myopathic features including myofiber atrophy, fibrosis, adipose involution, and the altered functions of skeletal muscle stem cells. Here, we demonstrated that protracted systemic exposure to IFNγ delayed muscle regeneration and led to IBM-like muscular degenerative changes in mice. In vitro , IFNγ treatment inhibited the activation, proliferation, migration, differentiation, and fusion of myogenic progenitor cells and promoted their senescence through JAK-STAT-dependent activation. Finally, JAK-STAT inhibitor, ruxolitinib abrogated the deleterious effects of IFNγ on muscle regeneration, suggesting that the JAK-STAT pathway could represent a new therapeutic target for IBM.

Background: Nemaline myopathy type 6 (NEM6) or KBTBD13-related congenital myopathy is the most prevalent type of nemaline myopathy in the Netherlands and is characterised by mild childhood-onset axial, proximal and distal muscle weakness with prominent neck flexor weakness combined with slowness of movements. The most prevalent variant in the Netherlands is the c.1222C > T p.(Arg408Cys) variant in the KBTBD13 gene, also called the Dutch founder variant. Objective: To provide a comprehensive clinical and functional characterisation of three patients to assess the pathogenicity of a newly identified variant in the KBTBD13 gene. Results: We present three cases (Patient 1: female, 76 years old; Patient 2: male, 63 years old; and his brother Patient 3: male, 61 years old) with a c.1222C > A p.(Arg408Ser) variant in the KBTBD13 gene. Patient 1 was also included previously in a histopathological study on NEM6. Symptoms of muscle weakness started in childhood and progressed to impaired functional abilities in adulthood. All three patients reported slowness of movements. On examination, they have mild axial, proximal and distal muscle weakness. None of the patients exhibited cardiac abnormalities. Spirometry in two patients showed a restrictive lung pattern. Muscle ultrasound showed symmetrically increased echogenicity indicating fatty replacement and fibrosis in a subset of muscles and histopathological analyses revealed nemaline rods and cores. Slower muscle relaxation kinetics with in vivo functional tests was observed. This was confirmed by in vitro functional tests showing impaired relaxation kinetics in isolated muscle fibres. We found a genealogic link between patient 1, and patient 2 and 3 nine generations earlier. Conclusions: The c.1222C > A p.(Arg408Ser) variant in the KBTBD13 gene is a likely pathogenic variant causing NEM6.

Abstract Myosin heavy chains encoded by MYH7 and MYH2 are among the most abundant proteins in human skeletal muscle. After decades of intense research using a wide range of biophysical and biological approaches, their functions have begun to be elucidated. Despite this, it remains unclear how mutations in these genes and resultant proteins disrupt myosin structure and function, inducing pathological states and skeletal myopathies termed myosinopathies. Here, we have analysed the effects of several common MYH7 and MYH2 mutations located in light meromyosin (LMM) using a broad range of approaches. We determined the secondary structure and filament forming capabilities of expressed and purified LMM constructs in vitro, performed in-silico modelling of LMM constructs, and evaluated the incorporation of eGFP-myosin heavy chain constructs into sarcomeres in cultured myotubes. Using muscle biopsies from patients, we applied Mant-ATP chase protocols to estimate the proportion of myosin heads that were super-relaxed, X-ray diffraction measurements to estimate myosin head order and myofibre mechanics to investigate contractile function. We found that human MYH7 and MYH2 LMM mutations commonly disrupt myosin coiled-coil structure and packing of filaments in vitro ; decrease the myosin super-relaxed state in vivo and increase the basal myosin ATP consumption; but are not associated with myofibre contractile deficits. Altogether, these findings indicate that the structural remodelling resulting from LMM mutations induces a pathogenic state in which formation of shutdown heads is impaired, thus increasing myosin head ATP demand in the filaments, rather than affecting contractility. These key findings will help in the design of future therapies for myosinopathies.