Abstract Although recent clinical trials targeting amyloid-β in Alzheimer’s disease have shown promising results, there is increasing evidence suggesting that understanding alternative disease pathways that interact with amyloid-β metabolism and amyloid pathology might be important to halt the clinical deterioration. In particular, there is evidence supporting a critical role of astroglial activation and astrocytosis in Alzheimer’s disease. However, so far, no studies have assessed whether astrocytosis is independently related to either amyloid-β or tau pathology in vivo. To address this question, we determined the levels of the astrocytic marker GFAP in plasma and CSF of 217 amyloid-β-negative cognitively unimpaired individuals, 71 amyloid-β-positive cognitively unimpaired individuals, 78 amyloid-β-positive cognitively impaired individuals, 63 amyloid-β-negative cognitively impaired individuals and 75 patients with a non-Alzheimer’s disease neurodegenerative disorder from the Swedish BioFINDER-2 study. Participants underwent longitudinal amyloid-β (18F-flutemetamol) and tau (18F-RO948) PET as well as cognitive testing. We found that plasma GFAP concentration was significantly increased in all amyloid-β-positive groups compared with participants without amyloid-β pathology (P < 0.01). In addition, there were significant associations between plasma GFAP with higher amyloid-β-PET signal in all amyloid-β-positive groups, but also in cognitively normal individuals with normal amyloid-β values (P < 0.001), which remained significant after controlling for tau-PET signal. Furthermore, plasma GFAP could predict amyloid-β-PET positivity with an area under the curve of 0.76, which was greater than the performance achieved by CSF GFAP (0.69) and other glial markers (CSF YKL-40: 0.64, soluble TREM2: 0.71). Although correlations were also observed between tau-PET and plasma GFAP, these were no longer significant after controlling for amyloid-β-PET. In contrast to plasma GFAP, CSF GFAP concentration was significantly increased in non-Alzheimer’s disease patients compared to other groups (P < 0.05) and correlated with amyloid-β-PET only in amyloid-β-positive cognitively impaired individuals (P = 0.005). Finally, plasma GFAP was associated with both longitudinal amyloid-β-PET and cognitive decline, and mediated the effect of amyloid-β-PET on tau-PET burden, suggesting that astrocytosis secondary to amyloid-β aggregation might promote tau accumulation. Altogether, these findings indicate that plasma GFAP is an early marker associated with brain amyloid-β pathology but not tau aggregation, even in cognitively normal individuals with a normal amyloid-β status. This suggests that plasma GFAP should be incorporated in current hypothetical models of Alzheimer’s disease pathogenesis and be used as a non-invasive and accessible tool to detect early astrocytosis secondary to amyloid-β pathology.

The brain is a large-scale complex network whose workings rely on the interaction between its various regions. In the past few years, the organization of the human brain network has been studied extensively using concepts from graph theory, where the brain is represented as a set of nodes connected by edges. This representation of the brain as a connectome can be used to assess important measures that reflect its topological architecture. We have developed a freeware MatLab-based software (BRAPH–BRain Analysis using graPH theory) for connectivity analysis of brain networks derived from structural magnetic resonance imaging (MRI), functional MRI (fMRI), positron emission tomography (PET) and electroencephalogram (EEG) data. BRAPH allows building connectivity matrices, calculating global and local network measures, performing non-parametric permutations for group comparisons, assessing the modules in the network, and comparing the results to random networks. By contrast to other toolboxes, it allows performing longitudinal comparisons of the same patients across different points in time. Furthermore, even though a user-friendly interface is provided, the architecture of the program is modular (object-oriented) so that it can be easily expanded and customized. To demonstrate the abilities of BRAPH, we performed structural and functional graph theory analyses in two separate studies. In the first study, using MRI data, we assessed the differences in global and nodal network topology in healthy controls, patients with amnestic mild cognitive impairment, and patients with Alzheimer's disease. In the second study, using resting-state fMRI data, we compared healthy controls and Parkinson's patients with mild cognitive impairment.

See Attems and Jellinger (doi:10.1093/brain/awx360) for a scientific commentary on this article. Cognitive changes occurring throughout the pathogenesis of neurodegenerative diseases are directly linked to synaptic loss. We used in-depth proteomics to compare 32 post-mortem human brains in the prefrontal cortex of prospectively followed patients with Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease with dementia, dementia with Lewy bodies and older adults without dementia. In total, we identified 10 325 proteins, 851 of which were synaptic proteins. Levels of 25 synaptic proteins were significantly altered in the various dementia groups. Significant loss of SNAP47, GAP43, SYBU (syntabulin), LRFN2, SV2C, SYT2 (synaptotagmin 2), GRIA3 and GRIA4 were further validated on a larger cohort comprised of 92 brain samples using ELISA or western blot. Cognitive impairment before death and rate of cognitive decline significantly correlated with loss of SNAP47, SYBU, LRFN2, SV2C and GRIA3 proteins. Besides differentiating Parkinson’s disease dementia, dementia with Lewy bodies, and Alzheimer’s disease from controls with high sensitivity and specificity, synaptic proteins also reliably discriminated Parkinson’s disease dementia from Alzheimer’s disease patients. Our results suggest that these particular synaptic proteins have an important predictive and discriminative molecular fingerprint in neurodegenerative diseases and could be a potential target for early disease intervention.

Abstract Tau pathology and regional brain atrophy are the closest correlate of cognitive decline in Alzheimer’s disease (AD). Understanding heterogeneity and longitudinal progression of brain atrophy during the disease course will play a key role in understanding AD pathogenesis. We propose a framework for longitudinal clustering that: 1) incorporates whole brain data, 2) leverages unequal visits per individual, 3) compares clusters with a control group, 4) allows to study confounding effects, 5) provides clusters visualization, 6) measures clustering uncertainty, all these simultaneously. We used amyloid-β positive AD and negative healthy subjects, three longitudinal sMRI scans (cortical thickness and subcortical volume) over two years. We found 3 distinct longitudinal AD brain atrophy patterns: a typical diffuse pattern (n=34, 47.2%), and 2 atypical patterns: Minimal atrophy (n=23 31.9%) and Hippocampal sparing (n=9, 12.5%). We also identified outliers (n=3, 4.2%) and observations with uncertain classification (n=3, 4.2%). The clusters differed not only in regional distributions of atrophy at baseline, but also longitudinal atrophy progression, age at AD onset, and cognitive decline. A framework for the longitudinal assessment of variability in cohorts with several neuroimaging measures was successfully developed. We believe this framework may aid in disentangling distinct subtypes of AD from disease staging.

Abstract Parkinson’s disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder characterized by topological changes in large-scale functional brain networks. These networks are commonly analysed using undirected correlations between the activation signals of brain regions. However, this approach suffers from an important drawback: it assumes that brain regions get activated at the same time, despite previous evidence showing that brain activation features causality, with signals being typically generated in one region and then propagated to other ones. Thus, in order to address this limitation, in this study we developed a new method to assess whole-brain directed functional connectivity in patients with PD and healthy controls using anti-symmetric delayed correlations, which capture better this underlying causality. To test the potential of this new method, we compared it to standard connectivity analyses based on undirected correlations. Our results show that whole-brain directed connectivity identifies widespread changes in the functional networks of PD patients compared to controls, in contrast to undirected methods. These changes are characterized by increased global efficiency, clustering and transitivity as well as lower modularity. In addition, changes in the directed connectivity patterns in the precuneus, thalamus and superior frontal gyrus were associated with motor, executive and memory deficits in PD patients. Altogether, these findings suggest that directional brain connectivity is more sensitive to functional network changes occurring in PD compared to standard methods. This opens new opportunities for the analysis of brain connectivity and the development of new brain connectivity markers to track PD progression.

Abstract Cognitive trajectories vary greatly across older individuals, and the neural mechanisms underlying these differences remain poorly understood. Here, we propose a mechanistic framework of cognitive variability in older adults, linking the influence of white matter microstructure on fast and effective communications between brain regions. Using diffusion tensor imaging and electroencephalography, we show that individual differences in white matter network organization are associated with network clustering and efficiency in the alpha and high-gamma bands, and that functional network dynamics partly explain individual cognitive control performance in older adults. We show that older individuals with high versus low structural network clustering differ in task-related network dynamics and cognitive performance. These findings were corroborated by investigating magnetoencephalography networks in an independent dataset. This multimodal brain connectivity framework of individual differences provides a holistic account of how differences in white matter microstructure underlie age-related variability in dynamic network organization and cognitive performance.

Background: Cognitive impairment is observed in up to 50% of patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen (ECAS) is an ALS-specific multi-domain screening tool. Few studies have examined the relationship between ECAS scores and [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography ([18F]FDG-PET) findings. Objective: To assess the relationship between ECAS scores and glucose metabolism patterns on [18F]FDG -PET images in ALS. Methods: We collected [18F]FDG-PET images from 65 patients with ALS and 39 healthy controls. ECAS scores were collected on all patients and we calculated the correlation to [18F]FDG-PET in order to investigate the potential links between cognition and glucose metabolism. Results: We observed hypometabolism in the frontal cortex, insula, and limbic system, together with hypermetabolism in the cerebellum in patients with ALS compared to controls. A lower ECAS total score was associated with lower glucose metabolism in the right orbitofrontal gyrus and higher glucose metabolism in lateral occipital, medial occipital, and cerebellar regions, among patients with ALS. Similar results, although less widespread, were observed in the analyses of ECAS ALS-specific scores. Conclusions: The metabolic patterns in [18F]FDG -PET show that changes in the glucose metabolism of corresponding areas are related to cognitive dysfunction in ALS, and can be detected using the ECAS.

Individuals aged 70 and older frequently experience an increased risk of deficits in both physical and cognitive functions. However, the natural progression and interrelationship of these deficits, as well as their neurologic correlates, remain unclear. We aimed to classify the data-driven physical-cognitive phenotypes and then investigate their associations with neuroimaging markers.

Background Medications for comorbid conditions may affect cognition in Alzheimer's disease (AD). Objective To explore the association between common medications and cognition, measured with the Mini-Mental State Examination. Methods Cohort study including persons with AD from the Swedish Registry for Cognitive/Dementia Disorders (SveDem). Medications were included if they were used by ≥5% of patients (26 individual drugs). Each follow-up was analyzed independently by performing 100 Monte-Carlo simulations of two steps each 1) k-means clustering of patients according to Mini-Mental State Examination at follow-up and its decline since previous measure, and 2) Identification of medications presenting statistically significant differences in the proportion of users in the different clusters. Results 15,428 patients (60.38% women) were studied. Four clusters were identified. Medications associated with the best cognition cluster (relative to the worse) were atorvastatin (point estimate 1.44 95% confidence interval [1.15–1.83] at first follow-up, simvastatin (1.41 [1.11–1.78] at second follow-up), warfarin (1.56 [1.22–2.01] first follow-up), zopiclone (1.35 [1.15–1.58], and metformin (2.08 [1.35–3.33] second follow-up. Oxazepam (0.60 [0.50–0.73] first follow-up), paracetamol (0.83 [0.73–0.95] first follow-up), cyanocobalamin, felodipine and furosemide were associated with the worst cluster. Cholinesterase inhibitors were associated with the best cognition clusters, whereas memantine appeared in the worse cognition clusters, consistent with its indication in moderate to severe dementia. Conclusions We performed unsupervised clustering to classify patients based on their current cognition and cognitive decline from previous testing. Atorvastatin, simvastatin, warfarin, metformin, and zopiclone presented a positive and statistically significant associations with cognition, while oxazepam, cyanocobalamin, felodipine, furosemide and paracetamol, were associated with the worst cluster.

Wolfram syndrome (WS) is a rare autosomal-recessive genetic disorder. The authors report a case of a patient with WS and undiagnosed/untreated obstructive sleep apnea (OSA) associated with prolonged periods of apnea and hypopnea and nocturnal hypoxemia, which may have predisposed him to the development of a near-fatal event during sleep. Addressing sleep-disordered breathing in patients with WS could improve their quality of life and potentially their longevity.