The sequence of the mouse genome is a key informational tool for understanding the contents of the human genome and a key experimental tool for biomedical research. Here, we report the results of an international collaboration to produce a high-quality draft sequence of the mouse genome. We also present an initial comparative analysis of the mouse and human genomes, describing some of the insights that can be gleaned from the two sequences. We discuss topics including the analysis of the evolutionary forces shaping the size, structure and sequence of the genomes; the conservation of large-scale synteny across most of the genomes; the much lower extent of sequence orthology covering less than half of the genomes; the proportions of the genomes under selection; the number of protein-coding genes; the expansion of gene families related to reproduction and immunity; the evolution of proteins; and the identification of intraspecies polymorphism.

Determining which target to pursue is a challenging and error-prone first step in developing a therapeutic treatment for a disease, where missteps are potentially very costly given the long-time frames and high expenses of drug development. We identified examples of successes and failures of target-indication pairs in clinical trials across 875 targets and 574 disease indications to build a gold-standard data set of 6,140 known clinical outcomes. We used information from Open Targets and others databases that covered 17 different sources of evidence for target-indication association and represented the data as a matrix of 21,437×2,211×17 with over two million non-null values. We designed and executed three benchmarking strategies to examine the performance of multiple machine learning models: Logistic Regression, Elasticnet, Random Forest, Tensor Factorization and Gradient Boosting Machine. With ten-fold cross validation, tensor factorization achieved AUROC=0.82±0.02 and AUPRC=0.71±0.03. Across multiple validation schemes, this was comparable or better than other methods. Tensor factorization is a general form of matrix factorization that has been successfully exploited in recommendation systems that suggest items to users based on their existing preference on a small number of items. Our application, using Bayesian probabilistic modelling, extends the capacity of matrix factorization to model multiple relationships between and among targets and indications. We use the model to show that our predicted probabilities of success correlate with clinical phases, and within clinical phase we can predict which trials are most likely to succeed.

The objective of this study was to test a topical formulation of EPHX2 inhibitor, GSK2256294, in a dermal wound diabetic (db/db) mouse model. Comparisons were made between groups treated with EPHX2 inhibitor, matching vehicle control and a currently approved treatment for diabetic ulcers, becaplermin/Regranex, as a positive control which is highly efficacious in this model. Leptin receptor-deficient (db/db) male mice were sequentially assigned to treatment groups (N=10 per group) based on blood glucose levels and body weight. Mice were given a single 8 mm diameter full thickness wound on the back. Wounds were photographed and traced, and fresh test materials applied periodically with fresh dressing. Of ten mice treated with GSK2256294, three had completely healed wounds at the study conclusion, and 8/10 mice reached at least 50% closure. In the vehicle group, no mice achieved complete closure, and only 6/10 reached at least 50% closure by the study conclusion. Nine of ten wounds achieved complete closure in the positive control group by 21 days. Although the EPHX2 inhibitor results were indicative of efficacy, the single-sided p-value criterion of 0.05 was not met in this study.

Target selection is the first and pivotal step in drug discovery. An incorrect choice may not manifest itself for many years after hundreds of millions of research dollars have been spent. We collected a set of 332 targets that succeeded or failed in phase III clinical trials, and explored whether Omic features describing the target genes could predict clinical success. We obtained features from the recently published comprehensive resource: Harmonizome. Nineteen features appeared to be significantly correlated with phase III clinical trial outcomes, but only 4 passed validation schemes that used bootstrapping or modified permutation tests to assess feature robustness and generalizability while accounting for target class selection bias. We also used classifiers to perform multivariate feature selection and found that classifiers with a single feature performed as well in cross-validation as classifiers with more features (AUROC=0.57 and AUPR=0.81). The two predominantly selected features were mean mRNA expression across tissues and standard deviation of expression across tissues, where successful targets tended to have lower mean expression and higher expression variance than failed targets. This finding supports the conventional wisdom that it is favorable for a target to be present in the tissue(s) affected by a disease and absent from other tissues. Overall, our results suggest that it is feasible to construct a model integrating interpretable target features to inform target selection. We anticipate deeper insights and better models in the future, as researchers can reuse the data we have provided to improve methods for handling sample biases and learn more informative features. Code, documentation, and data for this study have been deposited on GitHub at https://github.com/arouillard/omic-features-successful-targets.

Genome-wide association studies (GWAS) have made considerable progress and there is emerging evidence that genetics-based targets can lead to 28% more launched drugs. However, translating the results of GWAS for drug discovery remains challenging. We analyzed 1,589 GWAS across 1,456 protein interaction pathways to translate these often, imprecise genetic loci into therapeutic hypotheses for 182 diseases. We validate these pathway-based genetic targets by testing if current drug targets are enriched in the pathway space of the same indication. Remarkably, 30% of diseases have significantly more targets in these pathways than expected by chance; the comparable number for GWAS alone (without using pathway analysis) is zero. Although pathway analysis is routine for GWAS, this study shows that the routine analysis can often enrich for drug targets, by performing a systematic global analysis to translate genetic findings into therapeutic hypotheses for new drug discovery and repositioning opportunities for current drugs