Chronic pain patients exhibit increased anxiety, depression, and deficits in learning and memory. Yet how persistent pain affects the key brain area regulating these behaviors, the hippocampus, has remained minimally explored. In this study we investigated the impact of spared nerve injury (SNI) neuropathic pain in mice on hippocampal-dependent behavior and underlying cellular and molecular changes. In parallel, we measured the hippocampal volume of three groups of chronic pain patients. We found that SNI animals were unable to extinguish contextual fear and showed increased anxiety-like behavior. Additionally, SNI mice compared with Sham animals exhibited hippocampal (1) reduced extracellular signal-regulated kinase expression and phosphorylation, (2) decreased neurogenesis, and (3) altered short-term synaptic plasticity. To relate the observed hippocampal abnormalities with human chronic pain, we measured the volume of human hippocampus in chronic back pain (CBP), complex regional pain syndrome (CRPS), and osteoarthritis patients (OA). Compared with controls, CBP and CRPS, but not OA, had significantly less bilateral hippocampal volume. These results indicate that hippocampus-mediated behavior, synaptic plasticity, and neurogenesis are abnormal in neuropathic rodents. The changes may be related to the reduction in hippocampal volume we see in chronic pain patients, and these abnormalities may underlie learning and emotional deficits commonly observed in such patients.

We have examined gating and pharmacological characteristics of somatic K+ channels in fast-spiking interneurons and regularly spiking principal neurons of hippocampal slices. In nucleated patches isolated from basket cells of the dentate gyrus, a fast delayed rectifier K+ current component that was highly sensitive to tetraethylammonium (TEA) and 4-aminopyridine (4-AP) (half-maximal inhibitory concentrations <0.1 mM) predominated, contributing an average of 58% to the total K+ current in these cells. By contrast, in pyramidal neurons of the CA1 region a rapidly inactivating A-type K+ current component that was TEA-resistant prevailed, contributing 61% to the total K+ current. Both types of neurons also showed small amounts of the K+ current component mainly found in the other type of neuron and, in addition, a slow delayed rectifier K+ current component with intermediate properties (slow inactivation, intermediate sensitivity to TEA). Single-cell RT-PCR analysis of mRNA revealed that Kv3 (Kv3.1, Kv3.2) subunit transcripts were expressed in almost all (89%) of the interneurons but only in 17% of the pyramidal neurons. In contrast, Kv4 (Kv4.2, Kv4.3) subunit mRNAs were present in 87% of pyramidal neurons but only in 55% of interneurons. Selective block of fast delayed rectifier K+ channels, presumably assembled from Kv3 subunits, by 4-AP reduced substantially the action potential frequency in interneurons. These results indicate that the differential expression of Kv3 and Kv4 subunits shapes the action potential phenotypes of principal neurons and interneurons in the cortex.

Neuropathic pain is a chronic pain that results from lesion or dysfunction of the nervous system. Depression and cognitive decline are often coupled to chronic pain, suggesting the involvement of cortical areas associated with higher cognitive functions. We investigated layer 2/3 pyramidal neurons in acute slices of the contralateral medial prefrontal cortex (mPFC) in the rat spared nerve injury (SNI) model of neuropathic pain and found morphological and functional differences between the mPFC of SNI and sham-operated animals. Basal, but not apical, dendrites of neurons from SNI rats are longer and have more branches than their counterparts in sham-operated animals; spine density is also selectively increased in basal dendrites of neurons from SNI rats; the morphological changes are accompanied by increased contribution to synaptic currents of the NMDA component. Interestingly, the NMDA/AMPA ratio of the synaptic current elicited in mPFC neurons by afferent fiber stimulation shows linear correlation with the rats' tactile threshold in the injured (but not in the contralateral) paw. Our results not only provide evidence that neuropathic pain leads to rearrangement of the mPFC, which may help defining the cellular basis for cognitive impairments associated with chronic pain, but also show pain-associated morphological changes in the cortex at single neuron level.

Accumulating evidence suggests the hippocampus being involved in, and modified with, chronic neuropathic pain. However, it is still not clear whether hippocampal activity has direct control over neuropathic behaviors. Here we show that activation of the dorsal, but not ventral, hippocampus, by glutamate microinjection or by chemogenetically increasing excitability (PSAM/PSEM), completely or partially reversed neuropathic behaviors: tactile allodynia and thermal hyperalgesia in the models of spared nerve injury and lumbar spinal nerve ligation. Using a new methodology (chemo-fMRI), where we combine awake resting state brain imaging with viral vector mediated chemogenetic activation (PSAM/PSEM), we could demonstrate that increased excitability of dorsal hippocampus neurons altered resting state functional connectivity within circuitry specifically related to the extent of diminution of neuropathic behavior (tactile allodynia). The identified circuitry most reliably (survived a validation procedure) identified dorsal hippocampal connections to the somatosensory cortex and the thalamus. Moreover, anterograde tracing indicated non-overlapping projections from dorsal and ventral hippocampus. Thus, the present study exhibits a novel causal role for the dorsal hippocampus, and mediating circuitry, controlling neuropathic pain-related behaviors. Altogether, these results imply downregulation of dorsal hippocampus circuitry in chronic neuropathic pain; the activation of which reverses pain behaviors either through disruption of accumulated memories and/or by enhancing extinction circuitry.