The use of biologic therapy has increased over the past decade well beyond primary autoimmune diseases. Indeed, a recent trial using an anti-IL-1beta antibody reduced second myocardial infarction (MI) in those who have had MI. Psoriasis is a chronic inflammatory disease often treated with biologics when severe, is associated with increased risk of MI, in part driven by high-risk coronary plaque phenotypes by coronary computed tomography angiography (CCTA). We hypothesized that we would observe a reduction in inflammatory-driven phenotypes of coronary plaque, including non-calcified coronary plaque burden and lipid-rich necrotic core in those treated with biologic therapy after one-year compared with non-biologic therapy.In a prospective, observational study, 290 participants were recruited from 1 January 2013 through 31 October 2018 with 215 completing one-year follow-up. Of the 238, 121 consecutive participants who were biologic treatment naïve at baseline were included. A blinded reader (blinded to patient demographics, visit and treatment) quantified total coronary plaque burden and plaque subcomponents (calcified and non-calcified) in the three main coronary vessels >2 mm using dedicated software (QAngio, Medis, Netherlands). Psoriasis patients were middle-aged [mean (standard deviation) age, 50.5 (12.1) years], mostly male (n = 70, 58%) with low cardiovascular risk by Framingham score [median (interquartile range, IQR), 3 (1-6)] and had moderate to severe skin disease at baseline [median (IQR) Psoriasis Area Severity Index, PASI, 8.6 (5.3-14.0)]. Biologic therapy was associated with a 6% reduction in non-calcified plaque burden (P = 0.005) reduction in necrotic core (P = 0.03), with no effect on fibrous burden (P = 0.71). Decrease in non-calcified plaque burden in the biologic treated group was significant compared with slow plaque progression in non-biologic treated (Δ, -0.07 mm2 vs. 0.06 mm2; P = 0.02) and associated with biologic treatment beyond adjustment for traditional cardiovascular risk factors (β = 0.20, P = 0.02).In this observational study, we demonstrate that biologic therapy in severe psoriasis was associated with favourable modulation of coronary plaque indices by CCTA. These findings highlight the importance of systemic inflammation in coronary artery disease and support the conduct of larger, randomized trials.

The underlying defect in cystic fibrosis is mutation of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), a cAMP-activated chloride channel expressed at the apical surface of lung epithelia. In addition to its export and maintenance at the cell surface, CFTR regulation involves repeated cycles of transport through the endosomal trafficking system, including endocytosis and recycling. Many of the known disease mutations cause CFTR intracellular trafficking defects that result in failure of ion channel delivery to the apical plasma membrane. Corrective maneuvers directed at improving transport to the plasma membrane are thwarted by rapid internalization and degradation of the mutant CFTR proteins. The molecular mechanisms involved in these processes are not completely understood but may involve protein-protein interactions with the C-terminal type I PDZ-binding motif of CFTR. Using a proteomic approach, we identify sorting nexin 27 (SNX27) as a novel CFTR binding partner in human airway epithelial Calu-3 cells. SNX27 and CFTR interact directly, with the SNX27 PDZ domain being both necessary and sufficient for this interaction. SNX27 co-localizes with internalized CFTR at sub-apical endosomal sites in polarized Calu-3 cells, and either knockdown of the endogenous SNX27, or over-expression of a dominant-negative SNX27 mutant, resulted in significant decreases in cell surface CFTR levels. CFTR internalization was not affected by SNX27 knockdown, but defects were observed in the recycling arm of CFTR trafficking through the endosomal system. Furthermore, knockdown of SNX27 in Calu-3 cells resulted in significant decreases in CFTR protein levels, consistent with degradation of the internalized pool. These data identify SNX27 as a physiologically significant regulator of CFTR trafficking and homeostasis in epithelial cells.

Importance Psoriasis is associated with increased cardiovascular risk, but the underlying pathogenic mechanisms remain unclear. Elucidating these mechanisms can help develop treatment strategies and enhance understanding of the link between peripheral inflammation, such as psoriatic skin lesions, and cardiovascular disease (CVD). Objective To explore whether systemic inflammation is a mediator of the association between psoriasis skin disease severity and CVD. Design, Setting, and Participants This cohort study used data from cross-sectional study (Psoriasis Atherosclerosis and Cardiometabolic Disease Initiative [PACI]), which enrolled patients from January 2013 to February 2022, and an inception cohort study (Stockholm Psoriasis Cohort [SPC]), which enrolled patients from January 2000 to December 2005. The PACI enrolled consecutive patients referred by dermatologists in Maryland, and the SPC enrolled consecutive patients referred from a wide range of practices in Sweden. Patients with prevalent psoriasis from the PACI and patients with incident psoriasis from the SPC were included. Data were analyzed from October 2023 to January 2024. Exposures Psoriasis skin disease severity was measured using the Psoriasis Area and Severity Index (PASI), and systemic inflammation was measured using glycan biomarker of N -acetyl side chains of acute-phase proteins (GlycA). Mediation analysis was performed by evaluating the associations between exposure, mediator, and outcome in patients with first-tertile and third-tertile PASI scores when GlycA level was set at the level observed in patients with first-tertile PASI. Main Outcomes and Measures Noncalcified coronary burden (NCB) measured using coronary computed tomography angiography in the PACI and hospitalization for CVD or cardiovascular death in the SPC. Results Of 260 eligible patients from the PACI, 162 (62.3%) were male, and the median (IQR) age was 51 (41-60) years; of 509 eligible patients from the SPC, 237 (46.6%) were male, and the median (IQR) age was 43 (30-57) years. In both studies, PASI was associated with GlycA level and CVD, and GlycA level was associated with CVD. The direct and indirect (through GlycA) effects of PASI on NCB were estimated at 0.94 (95% CI, 0.26-1.74) and 0.19 (95% CI, 0.02-0.47), respectively. The odds ratios for the direct and indirect effects of PASI on cardiovascular events were estimated at 1.23 (95% CI, 0.70-1.92) and 1.16 (95% CI, 1.04-1.42), respectively. Conclusions and Relevance In this study, skin disease severity measured using PASI was associated with systemic inflammation, and both PASI and systemic inflammation, measured using GlycA levels, were associated with CVD. The association between PASI and CVD may be mediated by systemic inflammation.