Tumor genetics guides patient selection for many new therapies, and cell culture studies have demonstrated that specific mutations can promote metabolic phenotypes. However, whether tissue context defines cancer dependence on specific metabolic pathways is unknown. Kras activation and Trp53 deletion in the pancreas or the lung result in pancreatic ductal adenocarinoma (PDAC) or non–small cell lung carcinoma (NSCLC), respectively, but despite the same initiating events, these tumors use branched-chain amino acids (BCAAs) differently. NSCLC tumors incorporate free BCAAs into tissue protein and use BCAAs as a nitrogen source, whereas PDAC tumors have decreased BCAA uptake. These differences are reflected in expression levels of BCAA catabolic enzymes in both mice and humans. Loss of Bcat1 and Bcat2, the enzymes responsible for BCAA use, impairs NSCLC tumor formation, but these enzymes are not required for PDAC tumor formation, arguing that tissue of origin is an important determinant of how cancers satisfy their metabolic requirements.

Abstract Detecting relative rather than absolute changes in external signals enables cells to make decisions in fluctuating environments and diverse biological contexts. However, how mammalian signaling networks store the memories of past stimuli and use them to compute relative signals is not well understood. Using the growth factor-activated PI3K-Akt signaling pathway, we develop computational and analytical models, and experimentally validate a novel mechanism of relative sensing in mammalian cells. This non-transcriptional mechanism relies on a new form of cellular memory, where cells effectively encode past stimulation levels in the abundance of cognate receptors on the cell surface. We show the robustness and specificity of the relative sensing for two physiologically important ligands, epidermal growth factor (EGF) and hepatocyte growth factor (HGF), and across wide ranges of background stimuli. The described memory and sensing mechanism could play a role in multiple other sensory cascades where stimulation leads to a proportional reduction in the abundance of cell surface receptors.

Abstract Dimensionality reduction can offer unique insights into high dimensional microbiome dynamics by leveraging collective abundance fluctuations of multiple bacteria driven by similar ecological perturbations. However, methods providing lower-dimensional representations of microbiome dynamics both at the community and individual taxa level are not currently available. To that end, we present EMBED: E ssential M icro B iom E D ynamics, a probabilistic non-linear tensor factorization approach. Similar to normal mode analysis in structural biophysics, EMBED infers ecological normal modes (ECNs), which represent the unique orthogonal modes capturing the collective behavior of microbial communities. A very small number of ECNs can accurately approximate microbiome dynamics across multiple data sets. Inferred ECNs reflect specific ecological behaviors, providing natural templates along which the dynamics of individual bacteria may be partitioned. Moreover, the multi-subject treatment in EMBED systematically identifies subject-specific and universal abundance dynamics that are not detected by traditional approaches. Collectively, these results highlight the utility of EMBED as a versatile dimensionality reduction tool for studies of microbiome dynamics.

Abstract Generative models of protein sequence families are an important tool in the repertoire of protein scientists and engineers alike. However, state-of-the-art generative approaches face inference, accuracy, and overfitting-related obstacles when modeling moderately sized to large proteins and/or protein families with low sequence coverage. To that end, we present a simple to learn, tunable, and accurate generative model, GENERALIST: GENERAtive nonLInear tenSor-factorizaTion for protein sequences. Compared to state-of-the-art methods, GENERALIST accurately captures several high order summary statistics of amino acid covariation. GENERALIST also predicts conservative local optimal sequences which are likely to fold in stable 3D structure. Importantly, unlike other methods, the density of sequences in GENERALIST-modeled sequence ensembles closely resembles the corresponding natural ensembles. GENERALIST will be an important tool to study protein sequence variability.

Abstract Markov models are often used in modeling complex out of equilibrium chemical and biochemical systems. However, many times their predictions do not agree with experiments. We need a systematic framework to update Markov models to make them consistent with constraints that are derived from experiments. Here, we present a framework based on the principle of maximum path entropy to update Markov models using stationary state and dynamical trajectory-based constraints. We illustrate the framework using a biochemical model network of growth factors-based signaling. We also show how to find the closest detailed balanced Markov model to a given Markov model. Further applications and generalizations are discussed.

Abstract In modern computational biology, there is great interest in building probabilistic models to describe collections of a large number of co-varying binary variables. However, current approaches to build generative models rely on modelers’ identification of constraints and are computationally expensive to infer when the number of variables is large ( N ∼100). Here, we address both these issues with S uper-stat i stical G enerative Mo del for b i nary D ata (SiGMoiD). SiGMoiD is a maximum entropy-based framework where we imagine the data as arising from super-statistical system; individual binary variables in a given sample are coupled to the same ‘bath’ whose intensive variables vary from sample to sample. Importantly, unlike standard maximum entropy approaches where modeler specifies the constraints, the SiGMoiD algorithm infers them directly from the data. Notably, unlike current approaches, SiGMoiD allows to model collections of a very large number ( N > 1000) of binary variables. Finally, SiGMoiD offers a reduced dimensional description of the data, allowing us to identify clusters of similar data points as well as binary variables. We illustrate the versatility of SiGMoiD using several datasets spanning several time- and length-scales.

This study explores the potential of preclinical

Predictive models of signaling networks are essential tools for understanding cell population heterogeneity and designing rational interventions in disease. However, using network models to predict signaling dynamics heterogeneity is often challenging due to the extensive variability of signaling parameters across cell populations. Here, we describe a M aximum E ntropy-based f R amework for Inference of heterogeneity in D ynamics of s I g A ling N etworks (MERIDIAN). MERIDIAN allows us to estimate the joint probability distribution over signaling parameters that is consistent with experimentally observed cell-to-cell variability in abundances of network species. We apply the developed approach to investigate the heterogeneity in the signaling network activated by the epidermal growth factor (EGF) and leading to phosphorylation of protein kinase B (Akt). Using the inferred parameter distribution, we also predict heterogeneity of phosphorylated Akt levels and the distribution of EGF receptor abundance hours after EGF stimulation. We discuss how MERIDIAN can be generalized and applied to problems beyond modeling of heterogeneous signaling dynamics.

Abstract The collective nature of the variation in host associated microbial communities suggest that they exhibit low dimensional characteristics. To identify these lower dimensional descriptors, we propose SMbiot (pronounced SIM BY OT): a S hared Latent M odel for Micro bio mes and their hos t s. In SMbiot, latent variables embed host-specific microbial communities in a lower dimensional space and the corresponding features reflect controlling axes that dictate community compositions. Using data from different animal hosts, organ sites, and microbial kingdoms of life, we show that SMbiot identifies a small number of host-specific latent variables that accurately capture the compositional variation in host associated microbial communities. By using the same latents to describe hosts’ phenotypic states and the host-associated microbiomes, we show that the latent space embedding is informed by host physiology as well as the associated microbiomes. Importantly, SMbiot enables the quantification of host phenotypic differences associated with altered microbial community compositions in a host-specific manner, underscoring the context specificity of host-microbiome associations. SMbiot can also predict missing host metadata or microbial community compositions. This way, SMbiot is a concise quantitative method to understand the low dimensional collective behavior of host-associated microbiomes.

Abstract Channel capacity of signaling networks quantifies their fidelity in sensing extracellular inputs. Low estimates of channel capacities for several mammalian signaling networks suggest that cells can barely detect the presence/absence of environmental signals. However, given the extensive heterogeneity and temporal stability of cell state variables, we hypothesize that the sensing ability itself may depend on the state of the cells. In this work, we present an information theoretic framework to quantify the distribution of sensing abilities from single cell data. Using data on two mammalian pathways, we show that sensing abilities are widely distributed in the population and most cells achieve better resolution of inputs compared to an “ average cell ”. We verify these predictions using live cell imaging data on the IGFR/FoxO pathway. Importantly, we identify cell state variables that correlate with cells’ sensing abilities. This information theoretic framework will significantly improve our understanding of how cells sense in their environment.