Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
NL
Nicolas Locker
Author with expertise in Regulation of RNA Processing and Function
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
9
(67% Open Access)
Cited by:
568
h-index:
23
/
i10-index:
35
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

mRNA circularization by METTL3–eIF3h enhances translation and promotes oncogenesis

Junho Choe et al.Sep 1, 2018
N6-methyladenosine (m6A) modification of mRNA is emerging as an important regulator of gene expression that affects different developmental and biological processes, and altered m6A homeostasis is linked to cancer1-5. m6A modification is catalysed by METTL3 and enriched in the 3' untranslated region of a large subset of mRNAs at sites close to the stop codon5. METTL3 can promote translation but the mechanism and relevance of this process remain unknown1. Here we show that METTL3 enhances translation only when tethered to reporter mRNA at sites close to the stop codon, supporting a mechanism of mRNA looping for ribosome recycling and translational control. Electron microscopy reveals the topology of individual polyribosomes with single METTL3 foci in close proximity to 5' cap-binding proteins. We identify a direct physical and functional interaction between METTL3 and the eukaryotic translation initiation factor 3 subunit h (eIF3h). METTL3 promotes translation of a large subset of oncogenic mRNAs-including bromodomain-containing protein 4-that is also m6A-modified in human primary lung tumours. The METTL3-eIF3h interaction is required for enhanced translation, formation of densely packed polyribosomes and oncogenic transformation. METTL3 depletion inhibits tumorigenicity and sensitizes lung cancer cells to BRD4 inhibition. These findings uncover a mechanism of translation control that is based on mRNA looping and identify METTL3-eIF3h as a potential therapeutic target for patients with cancer.
0
Citation567
0
Save
6

The Batten disease protein CLN3 is important for stress granules dynamics and translational activity

Emily Relton et al.May 20, 2022
Abstract The assembly of membrane-less organelles such as stress granules (SGs) is emerging as central in helping cells rapidly respond and adapt to stress. Following stress sensing, the resulting global translational shutoff leads to the condensation of stalled mRNAs and proteins into SGs. By reorganising cytoplasmic contents, SGs can modulate RNA translation, biochemical reactions and signalling cascades to promote survival until the stress is resolved. While mechanisms for SG disassembly are not widely understood, the resolution of SGs is important for maintaining cell viability and protein homeostasis. Mutations that lead to persistent of aberrant SGs are increasingly associated with neuropathology and a hallmark of several neurodegenerative diseases. Mutations in CLN3 are causative of juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis (JNCL), a rare neurodegenerative disease affecting children. CLN3 encodes a transmembrane lysosomal protein implicated in autophagy, endosomal trafficking, metabolism, and response to oxidative stress. Using a HeLa KO model, we now show that CLN 3 KO is associated with an altered metabolic profile, reduced global translation, and altered stress signalling. We further demonstrate that loss of CLN3 results in perturbations in SG dynamics, resulting in assembly and disassembly defects, and altered expression of the key SG nucleating factor G3BP1. With a growing interest in SG-modulating drugs for the treatment of neurodegenerative diseases, novel insights into the molecular basis of CLN3 Batten disease may reveal avenues for disease-modifying treatments for this debilitating childhood disease.
6
Citation1
0
Save
0

Infectious bronchitis virus regulates cellular stress granule signaling

Matthew Brownsword et al.Oct 28, 2019
Viruses must hijack cellular translation machinery to efficiently express viral genes. In many cases, this is impeded by cellular stress responses. These stress responses swiftly relocate and repurpose translation machinery, resulting in global inhibition of translation and the aggregation of stalled 48S mRNPs into cytoplasmic foci called stress granules. This results in translational silencing of all mRNAs excluding those beneficial for the cell to resolve the specific stress. For example, expression of antiviral factors is maintained during viral infection. Here we investigated stress granule regulation by Gammacoronavirus infectious bronchitis virus (IBV), which causes the economically important poultry disease, infectious bronchitis. Interestingly, we found that IBV is able to inhibit multiple cellular stress granule signaling pathways whilst at the same time IBV replication also results in induction of seemingly canonical stress granules in a proportion of infected cells. Moreover, IBV infection uncouples translational repression and stress granule formation and both processes are independent of eIF2α phosphorylation. These results provide novel insights into how IBV modulates cellular translation and antiviral stress signaling.
0

Activation of the mitochondrial unfolded protein response regulates the dynamic formation of stress granules

Manel Jordana et al.Oct 26, 2023
Abstract To rapidly adapt to harmful changes to their environment, cells activate the integrated stress response (ISR). This results in an adaptive transcriptional and translational rewiring, and the formation of biomolecular condensates named stress granules (SGs), to resolve stress. In addition to this first line of defence, the mitochondrial unfolded protein response (UPRmt) activates a specific transcriptional programme to maintain mitochondrial homeostasis. We present evidence that SGs and UPRmt pathways are intertwined and communicate with each other. UPRmt induction results in eIF2α phosphorylation and the initial and transient formation of SGs, which subsequently disassemble. We show that the induction of GADD34 during late UPRmt protects cells from prolonged stress by impairing further assembly of SGs. Furthermore, mitochondrial respiration is enhanced during UPRmt activation when SGs are absent, suggesting that UPRmt-induced SGs have an adverse effect on mitochondrial homeostasis. These findings point to a novel crosstalk between SGs and the UPRmt that may contribute to restoring mitochondrial functions under stressful conditions. Summary statement We describe a novel crosstalk between the mitochondrial unfolded protein response and the integrated stress response involving stress granules that protects cells from further stress.
0

Norovirus infection results in assembly of virus-specific G3BP1 granules and evasion of eIF2α signaling.

Michèle Brocard et al.Dec 9, 2018
During viral infection, the accumulation of RNA replication intermediates or viral proteins imposes major stress on the host cell. In response, cellular stress pathways can rapidly impose defence mechanisms by shutting off the protein synthesis machinery, which viruses depend on, and triggering the accumulation of mRNAs into stress granules to limit the use of energy and nutrients. Because this threatens viral gene expression, viruses need to evade these pathways to propagate. Human norovirus is responsible for gastroenteritis outbreaks worldwide. Previously we showed that murine norovirus (MNV) regulates the activity of eukaryotic initiation factors (eIFs). Here we examined how MNV interacts with the eIF2α signaling axis controlling translation and stress granules accumulation. We show that while MNV infection represses host cell translation, it results in the assembly of virus-specific granules rather than stress granules. Further mechanistic analyses revealed that eIF2α signaling is uncoupled from translational stalling. Moreover the interaction of the RNA-binding protein G3BP1 with viral factors together with a redistribution of its cellular interacting partners could explain norovirus evasion of stress granules assembly. These results identify novel strategies by which norovirus ensure efficient replication propagation by manipulating the host stress response.
1

Murine Norovirus infection results in anti-inflammatory response downstream of amino acids depletion in macrophages

Michèle Brocard et al.Apr 23, 2021
Abstract Murine norovirus (MNV) infection results in a late translation shut-off, that is proposed to contribute to the attenuated and delayed innate immune response observed both in vitro and in vivo. Recently, we further demonstrated the activation of the eIF2α kinase GCN2 during MNV infection, which has been previously linked to immunomodulation and resistance to inflammatory signalling during metabolic stress. While viral infection is usually associated with activation of dsRNA binding pattern recognition receptor PKR, we hypothesised that the establishment of a metabolic stress in infected cells is a proviral event, exploited by MNV to promote replication through weakening the activation of the innate immune response. In this study, we used multi-omics approaches to characterise cellular responses during MNV replication. We demonstrate the activation of pathways related to the integrated stress response, a known driver of anti-inflammatory phenotypes in macrophages. In particular, MNV infection causes an amino acid imbalance that is associated with GCN2 and ATF2 signalling. Importantly, this reprogramming lacks the features of a typical innate immune response, with the ATF/CHOP target GDF15 contributing to the lack of antiviral responses. We propose that MNV-induced metabolic stress supports the establishment of host tolerance to viral replication and propagation. Importance During viral infection, host defences are typically characterised by the secretion of pro-inflammatory autocrine and paracrine cytokines, potentiation of the IFN response and induction of the anti-viral response via activation of JAK and Stat signalling. To avoid these and propagate viruses have evolved strategies to evade or counteract host sensing. In this study, we demonstrate that murine norovirus controls the antiviral response by activating a metabolic stress response that activates the amino acid response and impairs inflammatory signalling. This highlights novel tools in the viral countermeasures tool-kit, and demonstrates the importance of the currently poorly understood metabolic reprogramming occurring during viral infections.
1

Paracrine granules are cytoplasmic RNP granules distinct from stress granules that assemble in response to viral infection

Valentina Iadevaia et al.Aug 6, 2021
Abstract To rapidly respond and adapt to stresses, such as viral infections, cells have evolved several mechanisms, which include the activation of stress response pathways and the innate immune response. These stress responses result in the rapid inhibition of translation and condensation of stalled mRNAs, together with RNA-binding proteins and signalling components, into cytoplasmic biocondensates called stress granules. Increasing evidence suggests that stress granules contribute to antiviral defense and thus viruses need to evade these response pathways to propagate. In addition, the stress granule pathway is proposed to be dynamic and adaptable to specific stresses. We previously showed that Feline Calicivirus (FCV) impairs SGs assembly by cleaving the scaffolding protein G3BP1. We also observed that uninfected bystander cells assembled G3BP1-granules, suggesting a paracrine response trigged by the infection. We now present evidence that virus-free supernatant generated from infected cells can induce the formation of paracrine granules. They are different from canonical stress granules and exhibit specific kinetics of assembly-disassembly, protein and RNA composition and are linked to antiviral activity. We propose that this paracrine induction reflects a novel cellular defence mechanism to limit viral propagation and promote stress responses in bystander cells. Summary statement We describe a novel type of paracrine induced RNA granules associated with viruses, highlighting how different stresses results in heterogeneous stress granule-like condensates with specific cellular functions.