ABSTRACT An accumulating amount of data suggests that Ca 2+ -dependent gliotransmitter release plays a key role in the modulation of neuronal networks. Here, we tested the hypothesis that in response to agonist exposure, astrocytes release lipid modulators through activation of Ca 2+ -independent phospholipase A 2 (iPLA 2 ) activity. We found that cultured rat astrocytes treated with selective ATP and glutamatergic agonists released arachidonic acid (AA) and/or its derivatives, including the endogenous cannabinoid 2-arachidonoyl-sn-glycerol (2AG) and prostaglandin E2 (PGE 2 ). Surprisingly, the buffering of cytosolic Ca 2+ resulted in a sharp increase in agonist-induced lipid release by astrocytes. In addition, the astrocytic release of PGE 2 increased miniature excitatory postsynaptic potentials (mEPSPs) by inhibiting the opening of neuronal Kv channels in brain slices. This study provides the first evidence showing that a Ca 2+ -independent pathway regulates the release of PGE 2 from astrocytes and further demonstrates the functional role of astrocytic lipid release in the modulation of synaptic activity. SIGNIFICANCE Until now, most studies that implicate astrocytes in the modulation of synaptic activity have focused on Ca 2+ -dependent release of traditional gliotransmitters such as D-serine, ATP, and glutamate. Mobilization of intracellular stores of Ca 2+ occurs within a matter of seconds, but this novel Ca 2+ -independent lipid pathway in astrocytes could occur on a faster time scale and thus play a role in the rapid signaling processes involved in synaptic potentiation, attention, and neurovascular coupling.

Background: CIC is a transcriptional repressor inactivated by loss-of-function mutations in several cancer types, including gliomas, lung cancers, and gastric adenocarcinomas. CIC alterations and/or loss of CIC activity have been associated with poorer outcomes and more aggressive phenotypes across cancer types, which is consistent with the notion that CIC functions as a tumour suppressor across a wide range of contexts. Results: Using mammalian cells lacking functional CIC, we found that CIC deficiency was associated with chromosome segregation (CS) defects, resulting in chromosomal instability and aneuploidy. These CS defects were associated with transcriptional dysregulation of spindle assembly checkpoint and cell cycle regulators. We also identified novel CIC interacting proteins, including core members of the SWI/SNF complex, and showed that they cooperatively regulated the expression of genes involved in cell cycle regulation. Finally, we showed that loss of CIC and ARID1A cooperatively increased CS defects and reduced cell viability. Conclusions: Our study ascribes a novel role to CIC as an important regulator of the cell cycle and demonstrates that loss of CIC can lead to chromosomal instability and aneuploidy in human and murine cells through defects in CS, providing insight into the underlying mechanisms of CIC's increasingly apparent role as a "pan-cancer" tumour suppressor.

Abstract A dopamine D2 receptor mutation was recently identified in a family with a novel hyperkinetic movement disorder (Mov Disord 36 : 729-739, 2021). That allelic variant D2-I 212 F is a constitutively active and G protein-biased receptor. We now describe mice engineered to carry the D2-I 212 F variant, Drd2 I212F . The mice exhibited gait abnormalities resembling those in other mouse models of chorea and/or dystonia, and had decreased striatal D2 receptor expression. Electrically evoked IPSCs in midbrain dopamine neurons and striatum from Drd2 I212F mice exhibited slow onset and decay compared to wild type mice. In the presence of dopamine, current decay initiated by photolytic release of sulpiride from CyHQ-sulpiride was slower in midbrain slices from Drd2 I212F mice than Drd2 +/+ mice. Furthermore, in contrast to wild type mice in which dopamine is more potent at neurons in the nucleus accumbens than in the dorsal striatum, reflecting activation of Gα o vs. Gα i1 , dopamine had similar potencies in those two brain regions of Drd2 I212F mice. Repeated cocaine treatment, which decreases dopamine potency in the nucleus accumbens of wild type mice, had no effect on dopamine potency in Drd2 I212F mice. The results demonstrate the utility of this mouse model for investigating the role of pathogenic DRD2 variants in early-onset hyperkinetic movement disorders.