Objective. To enhance breastfeeding practices, the World Health Organization discourages pacifiers and bottle-feeding. However, the effect of artificial nipples on breastfeeding duration is poorly defined. The effects of 2 types of artificial nipple exposure on breastfeeding duration were evaluated: 1) cupfeeding versus bottle-feeding for the provision of in-hospital supplements and 2) early (2–5 days) versus late (>4 weeks) pacifier introduction. Methods. A total of 700 breastfed newborns (36–42 weeks, birth weight ≥2200 g) were randomly assigned to 1 of 4 intervention groups: bottle/early pacifier (n = 169), bottle/late pacifier (n = 167), cup/early pacifier (n = 185), or cup/late pacifier (n = 179). The cup/bottle intervention was invoked for infants who received supplemental feedings: cup (n = 251), bottle (n = 230). Data were collected at delivery and at 2, 5, 10, 16, 24, 38, and 52 weeks’ postpartum. Intervention effects on breastfeeding duration were evaluated with logistic regression and survival analyses. Results. Supplemental feedings, regardless of method (cup or bottle), had a detrimental effect on breastfeeding duration. There were no differences in cup versus bottle groups for breastfeeding duration. Effects were modified by the number of supplements; exclusive and full breastfeeding duration were prolonged in cup-fed infants given >2 supplements. Among infants delivered by cesarean, cupfeeding significantly prolonged exclusive, full, and overall breastfeeding duration. Exclusive breastfeeding at 4 weeks was less likely among infants exposed to pacifiers (early pacifier group; odds ratio: 1.5; 95% confidence interval: 1.0–2.0). Early, as compared with late, pacifier use shortened overall duration (adjusted hazard ratio: 1.22; 95% confidence interval: 1.03–1.44) but did not affect exclusive or full duration. Conclusions. There was no advantage to cupfeeding for providing supplements to the general population of healthy breastfed infants, but it may have benefitted mother–infant dyads who required multiple supplements or were delivered by cesarean. Pacifier use in the neonatal period was detrimental to exclusive and overall breastfeeding. These findings support recommendations to avoid exposing breastfed infants to artificial nipples in the neonatal period.

Importance

 Deutetrabenazine is a novel molecule containing deuterium, which attenuates CYP2D6 metabolism and increases active metabolite half-lives and may therefore lead to stable systemic exposure while preserving key pharmacological activity. 

Objective

 To evaluate efficacy and safety of deutetrabenazine treatment to control chorea associated with Huntington disease. 

Design, Setting, and Participants

 Ninety ambulatory adults diagnosed with manifest Huntington disease and a baseline total maximal chorea score of 8 or higher (range, 0-28; lower score indicates less chorea) were enrolled from August 2013 to August 2014 and randomized to receive deutetrabenazine (n = 45) or placebo (n = 45) in a double-blind fashion at 34 Huntington Study Group sites. 

Interventions

 Deutetrabenazine or placebo was titrated to optimal dose level over 8 weeks and maintained for 4 weeks, followed by a 1-week washout. 

Main Outcomes and Measures

 Primary end point was the total maximal chorea score change from baseline (the average of values from the screening and day-0 visits) to maintenance therapy (the average of values from the week 9 and 12 visits) obtained by in-person visits. This study was designed to detect a 2.7-unit treatment difference in scores. The secondary end points, assessed hierarchically, were the proportion of patients who achieved treatment success on the Patient Global Impression of Change (PGIC) and on the Clinical Global Impression of Change (CGIC), the change in 36-Item Short Form– physical functioning subscale score (SF-36), and the change in the Berg Balance Test. 

Results

 Ninety patients with Huntington disease (mean age, 53.7 years; 40 women [44.4%]) were enrolled. In the deutetrabenazine group, the mean total maximal chorea scores improved from 12.1 (95% CI, 11.2-12.9) to 7.7 (95% CI, 6.5-8.9), whereas in the placebo group, scores improved from 13.2 (95% CI, 12.2-14.3) to 11.3 (95% CI, 10.0-12.5); the mean between-group difference was –2.5 units (95% CI, –3.7 to –1.3) (P < .001). Treatment success, as measured by the PGIC, occurred in 23 patients (51%) in the deutetrabenazine group vs 9 (20%) in the placebo group (P = .002). As measured by the CGIC, treatment success occurred in 19 patients (42%) in the deutetrabenazine group vs 6 (13%) in the placebo group (P = .002). In the deutetrabenazine group, the mean SF-36 physical functioning subscale scores decreased from 47.5 (95% CI, 44.3-50.8) to 47.4 (44.3-50.5), whereas in the placebo group, scores decreased from 43.2 (95% CI, 40.2-46.3) to 39.9 (95% CI, 36.2-43.6), for a treatment benefit of 4.3 (95% CI, 0.4 to 8.3) (P = .03). There was no difference between groups (mean difference of 1.0 unit; 95% CI, –0.3 to 2.3;P = .14), for improvement in the Berg Balance Test, which improved by 2.2 units (95% CI, 1.3-3.1) in the deutetrabenazine group and by 1.3 units (95% CI, 0.4-2.2) in the placebo group. Adverse event rates were similar for deutetrabenazine and placebo, including depression, anxiety, and akathisia. 

Conclusions and Relevance

 Among patients with chorea associated with Huntington disease, the use of deutetrabenazine compared with placebo resulted in improved motor signs at 12 weeks. Further research is needed to assess the clinical importance of the effect size and to determine longer-term efficacy and safety. 

Trial Registration

 clinicaltrials.gov Identifier:NCT01795859

Background

 The risk of Parkinson disease (PD) and its rate of progression may decline with increasing concentration of blood urate, a major antioxidant. 

Objective

 To determine whether serum and cerebrospinal fluid concentrations of urate predict clinical progression in patients with PD. 

Design, Setting, and Participants

 Eight hundred subjects with early PD enrolled in the Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism (DATATOP) trial. The pretreatment urate concentration was measured in serum for 774 subjects and in cerebrospinal fluid for 713 subjects. 

Main Outcome Measures

 Treatment-, age-, and sex-adjusted hazard ratios (HRs) for clinical disability requiring levodopa therapy, the prespecified primary end point of the original DATATOP trial. 

Results

 The HR of progressing to the primary end point decreased with increasing serum urate concentrations (HR for highest vs lowest quintile = 0.64; 95% confidence interval [CI], 0.44-0.94; HR for a 1-SD increase = 0.82; 95% CI, 0.73-0.93). In analyses stratified by α-tocopherol treatment (2000 IU/d), a decrease in the HR for the primary end point was seen only among subjects not treated with α-tocopherol (HR for a 1-SD increase = 0.75; 95% CI, 0.62-0.89; vs HR for those treated = 0.90; 95% CI, 0.75-1.08). Results were similar for the rate of change in the Unified Parkinson's Disease Rating Scale score. Cerebrospinal fluid urate concentration was also inversely related to both the primary end point (HR for highest vs lowest quintile = 0.65; 95% CI, 0.44-0.96; HR for a 1-SD increase = 0.89; 95% CI, 0.79-1.02) and the rate of change in the Unified Parkinson's Disease Rating Scale score. As with serum urate concentration, these associations were present only among subjects not treated with α-tocopherol. 

Conclusions

 Higher serum and cerebrospinal fluid urate concentrations at baseline were associated with slower rates of clinical decline. The findings strengthen the link between urate concentration and PD and the rationale for considering central nervous system urate concentration elevation as a potential strategy to slow PD progression. Published online October 12, 2009 (doi:10.1001/archneurol.2009.247).

Engineered nanoparticles (NP) are being developed and incorporated in a number of commercial products, raising the potential of human exposure during manufacture, use, and disposal. Although data concerning the potential toxicity of some NP have been reported, validated simple assays are lacking for predicting their in vivo toxicity. The aim of this study was to evaluate new response metrics based on chemical and biological activity of NP for screening assays that can be used to predict NP toxicity in vivo. Two cell-free and two cell-based assays were evaluated for their power in predicting in vivo toxicity of eight distinct particle types with widely differing physicochemical characteristics. The cell-free systems comprised fluorescence- and electron spin resonance-based assays of oxidant activity. The cell-based systems also used electron spin resonance (ESR) as well as luciferase reporter activity to rank the different particle types in comparison to benchmark particles of low and high activity. In vivo experiments evaluated acute pulmonary inflammatory responses in rats. Endpoints in all assays were related to oxidative stress and responses were expressed per unit NP surface area to compare the results of different assays. Results indicated that NP are capable of producing reactive species, which in biological systems lead to oxidative stress. Copper NP had the greatest activity in all assays, while TiO(2) and gold NP generally were the least reactive. Differences in the ranking of NP activity among the assays were found when comparisons were based on measured responses. However, expressing the chemical (cell-free) and biological (cells; in vivo) activity per unit particle surface area showed that all in vitro assays correlated significantly with in vivo results, with the cellular assays correlating the best. Data from this study indicate that it is possible to predict acute in vivo inflammatory potential of NP with cell-free and cellular assays by using NP surface area-based dose and response metrics, but that a cellular component is required to achieve a higher degree of predictive power.

We hypothesized that specific mutations in the β-glucocerebrosidase gene (GBA) causing neuropathic Gaucher's disease (GD) in homozygotes lead to aggressive cognitive decline in heterozygous Parkinson's disease (PD) patients, whereas non-neuropathic GD mutations confer intermediate progression rates.

Tetrabenazine is efficacious for chorea control; however, tolerability concerns exist. Deutetrabenazine, a novel molecule that reduces chorea, was well tolerated in a double-blind, placebo-controlled study.To evaluate the safety and explore the efficacy of conversion from tetrabenazine to deutetrabenazine in patients with chorea associated with Huntington disease (HD).In this ongoing, open-label, single-arm study that started on December 21, 2013, 37 patients at 13 Huntington Study Group sites in the United States and Australia who were taking stable doses of tetrabenazine that provided a therapeutic benefit were switched overnight to deutetrabenazine therapy. After week 1, the deutetrabenazine dose was titrated on a weekly basis for optimal chorea control.Deutetrabenazine administration at a dosage thought to provide comparable systemic exposure to the active metabolites of the prior, stable tetrabenazine regimen.Safety measures included adverse events (AEs), clinical laboratory tests, vital signs, electrocardiograms, and validated scales. Changes in the Unified Huntington's Disease Rating Scale total maximal chorea score and total motor score were efficacy end points.Of the 53 patients with HD screened for the study, 37 ambulatory patients with manifest HD (mean [SD] age, 52.4 [11.5] years; 22 [59%] male and 15 [41%] female; 36 white [97.3%]) were enrolled. Deutetrabenazine was generally well tolerated, with low rates of neuropsychiatric AEs. Safety scales did not reveal subclinical toxicity with deutetrabenazine treatment. Rates of dose reduction or suspension attributable to AEs were also low. Chorea control, as measured by the total maximal chorea score, was maintained at week 1 and significantly improved at week 8 (mean [SD] change from baseline, 2.1 [3.2]; P < .001).In patients with chorea, overnight conversion to deutetrabenazine therapy provided a favorable safety profile and effectively maintained chorea control.

Abstract Background Several reports have identified different patterns of Parkinson’s disease progression in individuals carrying missense variants in the GBA or LRRK2 genes. The overall contribution of genetic factors to the severity and progression of Parkinson’s disease, however, has not been well studied. Objectives To test the association between genetic variants and the clinical features and progression of Parkinson’s disease on a genome-wide scale. Methods We accumulated individual data from 12 longitudinal cohorts in a total of 4,093 patients with 25,254 observations over a median of 3.81 years. Genome-wide associations were evaluated for 25 cross-sectional and longitudinal phenotypes. Specific variants of interest, including 90 recently-identified disease risk variants, were also investigated for the associations with these phenotypes. Results Two variants were genome-wide significant. Rs382940(T>A), within the intron of SLC44A1 , was associated with reaching Hoehn and Yahr stage 3 or higher faster (HR 2.04 [1.58, 2.62], P-value = 3.46E-8). Rs61863020(G>A), an intergenic variant and eQTL for ADRA2A , was associated with a lower prevalence of insomnia at baseline (OR 0.63 [0,52, 0.75], P-value = 4.74E-8). In the targeted analysis, we found nine associations between known Parkinson’s risk variants and more severe motor/cognitive symptoms. Also, we replicated previous reports of GBA coding variants (rs2230288: p.E365K, rs75548401: p.T408M) being associated with greater motor and cognitive decline over time, and APOE E4 tagging variant (rs429358) being associated with greater cognitive deficits in patients. Conclusions We identified novel genetic factors associated with heterogeneity of progression in Parkinson’s disease. The results provide new insights into the pathogenesis of Parkinson’s disease as well as patient stratification for clinical trials.

Cognitive impairment is experienced by up to 80% of people with Parkinson disease (PD). Little is known regarding the subjective experience and frequency of bothersome cognitive problems across the range of disease duration as expressed directly in patients' own words. We describe the types and frequency of bothersome cognitive symptoms reported verbatim by patients with PD.