Purpose An understanding of the etiologic heterogeneity of ovarian cancer is important for improving prevention, early detection, and therapeutic approaches. We evaluated 14 hormonal, reproductive, and lifestyle factors by histologic subtype in the Ovarian Cancer Cohort Consortium (OC3). Patients and Methods Among 1.3 million women from 21 studies, 5,584 invasive epithelial ovarian cancers were identified (3,378 serous, 606 endometrioid, 331 mucinous, 269 clear cell, 1,000 other). By using competing-risks Cox proportional hazards regression stratified by study and birth year and adjusted for age, parity, and oral contraceptive use, we assessed associations for all invasive cancers by histology. Heterogeneity was evaluated by likelihood ratio test. Results Most risk factors exhibited significant heterogeneity by histology. Higher parity was most strongly associated with endometrioid (relative risk [RR] per birth, 0.78; 95% CI, 0.74 to 0.83) and clear cell (RR, 0.68; 95% CI, 0.61 to 0.76) carcinomas (P value for heterogeneity [P-het] < .001). Similarly, age at menopause, endometriosis, and tubal ligation were only associated with endometrioid and clear cell tumors (P-het ≤ .01). Family history of breast cancer (P-het = .008) had modest heterogeneity. Smoking was associated with an increased risk of mucinous (RR per 20 pack-years, 1.26; 95% CI, 1.08 to 1.46) but a decreased risk of clear cell (RR, 0.72; 95% CI, 0.55 to 0.94) tumors (P-het = .004). Unsupervised clustering by risk factors separated endometrioid, clear cell, and low-grade serous carcinomas from high-grade serous and mucinous carcinomas. Conclusion The heterogeneous associations of risk factors with ovarian cancer subtypes emphasize the importance of conducting etiologic studies by ovarian cancer subtypes. Most established risk factors were more strongly associated with nonserous carcinomas, which demonstrate challenges for risk prediction of serous cancers, the most fatal subtype.

A fundamental goal of epidemiologic research is to investigate the relationship between exposures and disease risk. Cases of the disease are often considered a single outcome and assumed to share a common etiology. However, evidence indicates that many human diseases arise and evolve through a range of heterogeneous molecular pathologic processes, influenced by diverse exposures. Pathogenic heterogeneity has been considered in various neoplasms such as colorectal, lung, prostate, and breast cancers, leukemia and lymphoma, and non‐neoplastic diseases, including obesity, type II diabetes, glaucoma, stroke, cardiovascular disease, autism, and autoimmune disease. In this article, we discuss analytic options for studying disease subtype heterogeneity, emphasizing methods for evaluating whether the association of a potential risk factor with disease varies by disease subtype. Methods are described for scenarios where disease subtypes are categorical and ordinal and for cohort studies, matched and unmatched case–control studies, and case–case study designs. For illustration, we apply the methods to a molecular pathological epidemiology study of alcohol intake and colon cancer risk by tumor LINE‐1 methylation subtypes. User‐friendly software to implement the methods is publicly available. Copyright © 2015 John Wiley & Sons, Ltd.

Abstract Breast, ovarian, and prostate cancers are hormone-related and may have a shared genetic basis, but this has not been investigated systematically by genome-wide association (GWA) studies. Meta-analyses combining the largest GWA meta-analysis data sets for these cancers totaling 112,349 cases and 116,421 controls of European ancestry, all together and in pairs, identified at P &lt; 10−8 seven new cross-cancer loci: three associated with susceptibility to all three cancers (rs17041869/2q13/BCL2L11; rs7937840/11q12/INCENP; rs1469713/19p13/GATAD2A), two breast and ovarian cancer risk loci (rs200182588/9q31/SMC2; rs8037137/15q26/RCCD1), and two breast and prostate cancer risk loci (rs5013329/1p34/NSUN4; rs9375701/6q23/L3MBTL3). Index variants in five additional regions previously associated with only one cancer also showed clear association with a second cancer type. Cell-type–specific expression quantitative trait locus and enhancer–gene interaction annotations suggested target genes with potential cross-cancer roles at the new loci. Pathway analysis revealed significant enrichment of death receptor signaling genes near loci with P &lt; 10−5 in the three-cancer meta-analysis. Significance: We demonstrate that combining large-scale GWA meta-analysis findings across cancer types can identify completely new risk loci common to breast, ovarian, and prostate cancers. We show that the identification of such cross-cancer risk loci has the potential to shed new light on the shared biology underlying these hormone-related cancers. Cancer Discov; 6(9); 1052–67. ©2016 AACR. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 932

Abstract Background Chronic stress may affect metabolism of amino acids, lipids, and other small molecule metabolites, but these alterations may differ depending on tissue evaluated. We examined metabolomic changes in plasma and ovarian tissue samples from female mice due to chronic stress exposure. Methods At 12 weeks old, healthy, female, C57 black mice were randomly assigned to three weeks of chronic stress using daily restraint (2 hours/day; n=9) or normal care (n=10). Metabolomic profiling was conducted on plasma and ovarian tissues. Using the Wilcoxon Rank Test, Metabolite Set Enrichment Analysis, and Differential Network Analysis we identified metabolomic alterations occurring in response to restraint stress. All p-values were corrected for multiple testing using the false discovery rate approach. Results In plasma, individual lysophosphatidylcholines (positively) and the metabolite classes carnitines (positively), diacylglycerols and triacylglycerols (inversely) were associated with restraint stress (adjusted-p’s<0.2). In contrast, diacylglycerols and triacylglycerols were increased while carnitines were decreased in ovarian tissue from stressed mice (adjusted-p’s<0.2). However, several metabolites (cholesteryl esters, phosphatidylcholines/ phosphatidylethanolamines plasmalogens and multiple amino acids) were consistently inversely associated with restraint stress in plasma and ovarian tissue (adjusted-p’s<0.2). Conclusion We identified differences in multiple lipid and amino acid metabolites in plasma and ovarian tissue of female mice after exposure to chronic stress. Some affected metabolites (primarily triacylglycerols and diacylglycerols) exhibited opposite associations with chronic stress in plasma (a marker of systemic influences) versus in ovarian tissue (representing local changes), suggesting research to understand the biological impact of chronic stress needs to consider both systemic and tissue-specific alterations.

We assessed the association of pre-diagnostic plasma metabolites (N=420) with ovarian cancer risk. We included 252 cases and 252 matched controls from the Nurses’ Health Studies. Multivariable logistic regression was used to estimate odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI) comparing the 90th-10th percentile in metabolite levels, using permutation tests to account for testing multiple correlated hypotheses. Weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) modules (n=10) and metabolite set enrichment analysis (MSEA; n=23) were also evaluated. Pseudouridine had the strongest statistical association with ovarian cancer risk overall (OR=2.56, 95%CI=1.48-4.45; p=0.001/adjusted-p=0.15). C36:2 phosphatidylcholine (PC) plasmalogen had the strongest statistical association with lower risk (OR=0.11, 95%CI=0.03-0.35; p<0.001/adjusted-p=0.06) and pseudouridine with higher risk (OR=9.84, 95%CI=2.89-37.82; p<0.001/adjusted-p=0.07) of non-serous tumors. Seven WGCNA modules and 15 classes were associated with risk at FDR≤0.20. Triacylglycerols (TAGs) showed heterogeneity by tumor aggressiveness (case-only heterogeneity-p<0.0001). TAG association with risk overall and serous tumors differed by acyl carbon content and saturation. Pseudouridine may be a novel risk factor for ovarian cancer. TAGs may also be important, particularly for rapidly fatal tumors, with associations differing by structural features. Validation in independent prospective studies and complementary experimental work to understand biological mechanisms is needed.