The epidermal growth factor receptor (EGFR), which participates in signaling pathways that are deregulated in cancer cells, commonly appears on colorectal-cancer cells. Cetuximab is a monoclonal antibody that specifically blocks the EGFR. We compared the efficacy of cetuximab in combination with irinotecan with that of cetuximab alone in metastatic colorectal cancer that was refractory to treatment with irinotecan.We randomly assigned 329 patients whose disease had progressed during or within three months after treatment with an irinotecan-based regimen to receive either cetuximab and irinotecan (at the same dose and schedule as in a prestudy regimen [218 patients]) or cetuximab monotherapy (111 patients). In cases of disease progression, the addition of irinotecan to cetuximab monotherapy was permitted. The patients were evaluated radiologically for tumor response and were also evaluated for the time to tumor progression, survival, and side effects of treatment.The rate of response in the combination-therapy group was significantly higher than that in the monotherapy group (22.9 percent [95 percent confidence interval, 17.5 to 29.1 percent] vs. 10.8 percent [95 percent confidence interval, 5.7 to 18.1 percent], P=0.007). The median time to progression was significantly greater in the combination-therapy group (4.1 vs. 1.5 months, P<0.001 by the log-rank test). The median survival time was 8.6 months in the combination-therapy group and 6.9 months in the monotherapy group (P=0.48). Toxic effects were more frequent in the combination-therapy group, but their severity and incidence were similar to those that would be expected with irinotecan alone.Cetuximab has clinically significant activity when given alone or in combination with irinotecan in patients with irinotecan-refractory colorectal cancer.

Purpose To increase awareness, outline strategies, and offer guidance on the recommended management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor (ICPi) therapy. Methods A multidisciplinary, multi-organizational panel of experts in medical oncology, dermatology, gastroenterology, rheumatology, pulmonology, endocrinology, urology, neurology, hematology, emergency medicine, nursing, trialist, and advocacy was convened to develop the clinical practice guideline. Guideline development involved a systematic review of the literature and an informal consensus process. The systematic review focused on guidelines, systematic reviews and meta-analyses, randomized controlled trials, and case series published from 2000 through 2017. Results The systematic review identified 204 eligible publications. Much of the evidence consisted of systematic reviews of observational data, consensus guidelines, case series, and case reports. Due to the paucity of high-quality evidence on management of immune-related adverse events, recommendations are based on expert consensus. Recommendations Recommendations for specific organ system-based toxicity diagnosis and management are presented. While management varies according to organ system affected, in general, ICPi therapy should be continued with close monitoring for grade 1 toxicities, with the exception of some neurologic, hematologic, and cardiac toxicities. ICPi therapy may be suspended for most grade 2 toxicities, with consideration of resuming when symptoms revert to grade 1 or less. Corticosteroids may be administered. Grade 3 toxicities generally warrant suspension of ICPis and the initiation of high-dose corticosteroids (prednisone 1 to 2 mg/kg/d or methylprednisolone 1 to 2 mg/kg/d). Corticosteroids should be tapered over the course of at least 4 to 6 weeks. Some refractory cases may require infliximab or other immunosuppressive therapy. In general, permanent discontinuation of ICPis is recommended with grade 4 toxicities, with the exception of endocrinopathies that have been controlled by hormone replacement. Additional information is available at www.asco.org/supportive-care-guidelines and www.asco.org/guidelineswiki .

BRAF V600 mutations occur in various nonmelanoma cancers. We undertook a histology-independent phase 2 “basket” study of vemurafenib in BRAF V600 mutation–positive nonmelanoma cancers.

Cancer organoids to model therapy response Cancer organoids are miniature, three-dimensional cell culture models that can be made from primary patient tumors and studied in the laboratory. Vlachogiannis et al. asked whether such “tumor-in-a-dish” approaches can be used to predict drug responses in the clinic. They generated a live organoid biobank from patients with metastatic gastrointestinal cancer who had previously been enrolled in phase I or II clinical trials. This allowed the authors to compare organoid drug responses with how the patient actually responded in the clinic. Encouragingly, the organoids had similar molecular profiles to those of the patient tumor, reinforcing their value as a platform for drug screening and development. Science , this issue p. 920

Background Treatments for small-cell lung cancer (SCLC) after failure of platinum-based chemotherapy are limited. We assessed safety and activity of nivolumab and nivolumab plus ipilimumab in patients with SCLC who progressed after one or more previous regimens. Methods The SCLC cohort of this phase 1/2 multicentre, multi-arm, open-label trial was conducted at 23 sites (academic centres and hospitals) in six countries. Eligible patients were 18 years of age or older, had limited-stage or extensive-stage SCLC, and had disease progression after at least one previous platinum-containing regimen. Patients received nivolumab (3 mg/kg bodyweight intravenously) every 2 weeks (given until disease progression or unacceptable toxicity), or nivolumab plus ipilimumab (1 mg/kg plus 1 mg/kg, 1 mg/kg plus 3 mg/kg, or 3 mg/kg plus 1 mg/kg, intravenously) every 3 weeks for four cycles, followed by nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks. Patients were either assigned to nivolumab monotherapy or assessed in a dose-escalating safety phase for the nivolumab/ipilimumab combination beginning at nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg. Depending on tolerability, patients were then assigned to nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg or nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg. The primary endpoint was objective response by investigator assessment. All analyses included patients who were enrolled at least 90 days before database lock. This trial is ongoing; here, we report an interim analysis of the SCLC cohort. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01928394. Findings Between Nov 18, 2013, and July 28, 2015, 216 patients were enrolled and treated (98 with nivolumab 3 mg/kg, three with nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg, 61 with nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg, and 54 with nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg). At database lock on Nov 6, 2015, median follow-up for patients continuing in the study (including those who had died or discontinued treatment) was 198·5 days (IQR 163·0–464·0) for nivolumab 3 mg/kg, 302 days (IQR not calculable) for nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg, 361·0 days (273·0–470·0) for nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg, and 260·5 days (248·0–288·0) for nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg. An objective response was achieved in ten (10%) of 98 patients receiving nivolumab 3 mg/kg, one (33%) of three patients receiving nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg, 14 (23%) of 61 receiving nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg, and ten (19%) of 54 receiving nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg. Grade 3 or 4 treatment-related adverse events occurred in 13 (13%) patients in the nivolumab 3 mg/kg cohort, 18 (30%) in the nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg cohort, and ten (19%) in the nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg cohort; the most commonly reported grade 3 or 4 treatment-related adverse events were increased lipase (none vs 5 [8%] vs none) and diarrhoea (none vs 3 [5%] vs 1 [2%]). No patients in the nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg cohort had a grade 3 or 4 treatment-related adverse event. Six (6%) patients in the nivolumab 3 mg/kg group, seven (11%) in the nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg group, and four (7%) in the nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg group discontinued treatment due to treatment-related adverse events. Two patients who received nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg died from treatment-related adverse events (myasthenia gravis and worsening of renal failure), and one patient who received nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg died from treatment-related pneumonitis. Interpretation Nivolumab monotherapy and nivolumab plus ipilimumab showed antitumour activity with durable responses and manageable safety profiles in previously treated patients with SCLC. These data suggest a potential new treatment approach for a population of patients with limited treatment options and support the evaluation of nivolumab and nivolumab plus ipilimumab in phase 3 randomised controlled trials in SCLC. Funding Bristol-Myers Squibb.

The incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) has been rising worldwide over the last 20 years and is expected to increase until 2030 in some countries including the United States, while in other countries, such as Japan, the incidence has started to decline [1.Petrick J.L. Kelly S.P. Altekruse S.F. et al.Future of hepatocellular carcinoma incidence in the United States forecast through 2030.J Clin Oncol. 2016; 34: 1787-1794Crossref PubMed Scopus (172) Google Scholar, 2.White D.L. Thrift A.P. Kanwal F. et al.Incidence of hepatocellular carcinoma in all 50 United States, from 2000 through 2012.Gastroenterology. 2017; 152: 812-820.e5Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (198) Google Scholar, 3.Globoscan. http://globocan.iarc.fr/old/FactSheets/cancers/liver-new.aspGoogle Scholar]. In 2012, liver cancer represented the fifth most common cancer in men (554 000 new cases) and the ninth in women (228 000 new cases) and the second most common cause of cancer-related death (746 000 estimated deaths), worldwide [3.Globoscan. http://globocan.iarc.fr/old/FactSheets/cancers/liver-new.aspGoogle Scholar]. The incidence varies from 3/100 000 in Western countries, to 78.1/100 000 in Mongolia, with the highest incidence in Africa and Asia, mapping the geographical distribution of viral hepatitis B (HBV) and hepatitis C (HCV), the most important causes of chronic liver disease and HCC [4.Ferlay J. Soerjomataram I. Dikshit R. et al.Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012.Int J Cancer. 2015; 136: e359-e386Crossref PubMed Scopus (18040) Google Scholar]. In Europe, in 2012 the estimated incidence rate was 10.0 in men and 3.3 in women per 100 000, respectively, while the estimated mortality rate was 9.1 and 3.3 per 100 000 in men and women, respectively [3.Globoscan. http://globocan.iarc.fr/old/FactSheets/cancers/liver-new.aspGoogle Scholar]. The incidence of HCC shows a strong male preponderance and increases progressively with advancing age in all populations. The association of chronic liver disease and HCC represents the basis for preventive strategies, including universal vaccination at birth against HBV [I, A] [5.Chang M.H. Chen C.J. Lai M.S. et al.Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group.N Engl J Med. 1997; 336: 1855-1859Crossref PubMed Scopus (1489) Google Scholar] and early antiviral treatment of viral HBC and HCV [III, A] [6.Papatheodoridis G.V. Dalekos G.N. Yurdaydin C. et al.Incidence and predictors of hepatocellular carcinoma in Caucasian chronic hepatitis B patients receiving entecavir or tenofovir.J Hepatol. 2015; 62: 363-370Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Google Scholar, 7.Cardoso A.C. Moucari R. Figueiredo-Mendes C. et al.Impact of peginterferon and ribavirin therapy on hepatocellular carcinoma: incidence and survival in hepatitis C patients with advanced fibrosis.J Hepatol. 2010; 52: 652-657Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (252) Google Scholar, 8.Waziry R. Hajarizadeh B. Grebely J. et al.Hepatocellular carcinoma risk following direct-acting antiviral HCV therapy: a systematic review, meta-analyses, and meta-regression.J Hepatol. 2017; 67: 1204-1212Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (225) Google Scholar]. The prevalence of obesity and type 2 diabetes has greatly increased in the past decades, leading to a rising incidence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), which can lead to fibrosis and cirrhosis and, eventually, HCC [9.Yatsuji S. Hashimoto E. Tobari M. et al.Clinical features and outcomes of cirrhosis due to non-alcoholic steatohepatitis compared with cirrhosis caused by chronic hepatitis C.J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24: 248-254Crossref PubMed Scopus (238) Google Scholar]. HCC related to NAFLD/NASH is probably underestimated [10.Bugianesi E. Leone N. Vanni E. et al.Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma.Gastroenterology. 2002; 123: 134-140Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1200) Google Scholar] and is expected to rise in the future, possibly overtaking the other aetiologies in some areas of the world [11.Noureddin M. Rinella M.E. Nonalcoholic fatty liver disease, diabetes, obesity, and hepatocellular carcinoma.Clin Liver Dis. 2015; 19: 361-379Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Google Scholar]. A significant proportion of patients with NAFLD/NASH-associated HCC do not have histological evidence of cirrhosis [12.Paradis V. Zalinski S. Chelbi E. et al.Hepatocellular carcinomas in patients with metabolic syndrome often develop without significant liver fibrosis: a pathological analysis.Hepatology. 2009; 49: 851-859Crossref PubMed Scopus (387) Google Scholar]. The control of other risk factors for chronic liver disease and cancer is more difficult to implement, such as cutting down on the consumption of alcohol and programmes aiming at a healthier lifestyle in the light of the obesity pandemic [13.El-Serag H.B. Richardson P.A. Everhart J.E. The role of diabetes in hepatocellular carcinoma: a case-control study among United States Veterans.Am J Gastroenterol. 2001; 96: 2462-2467Crossref PubMed Google Scholar, 14.Marrero J.A. Fontana R.J. Fu S. et al.Alcohol, tobacco and obesity are synergistic risk factors for hepatocellular carcinoma.J Hepatol. 2005; 42: 218-224Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (354) Google Scholar]. In Africa, reduction of exposure to aflatoxin B1, especially in HBV-infected individuals, may lower the risk of HCC. HCC may evolve from subclasses of adenomas; in < 10% of cases HCC occurs in an otherwise normal liver. Surveillance of HCC involves the repeated application of screening tools in patients at risk for HCC and aims for the reduction in mortality of this patient population. The success of surveillance is influenced by the incidence of HCC in the target population, the availability and acceptance of efficient diagnostic tests and the availability of effective treatment. Cost-effectiveness studies suggest surveillance of HCC is warranted in all cirrhotic patients irrespective of its aetiology [15.Sarasin F.P. Giostra E. Hadengue A. Cost-effectiveness of screening for detection of small hepatocellular carcinoma in western patients with Child-Pugh class A cirrhosis.Am J Med. 1996; 101: 422-434Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (262) Google Scholar], as long as liver function and comorbidities allow curative or palliative treatments [III, A]. Surveillance of non-cirrhotic, hepatitis-infected patients should also be considered in chronic HBV carriers or HCV-infected patients with bridging fibrosis (F3, numerous septa without cirrhosis) [III, A], which are at higher risk than the general population. Specifically in Asian patients, serum HBV-DNA above 10 000 copies/mL was associated with a higher annual risk (above 0.2%/year) compared with patients with a lower viral load [16.Chen C.J. Yang H.I. Su J. et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level.JAMA. 2006; 295: 65-73Crossref PubMed Scopus (2293) Google Scholar]. Patients with HCV infection and advanced fibrosis remain at increased risk for HCC even after achieving sustained virological response following antiviral treatment [III, A] [8.Waziry R. Hajarizadeh B. Grebely J. et al.Hepatocellular carcinoma risk following direct-acting antiviral HCV therapy: a systematic review, meta-analyses, and meta-regression.J Hepatol. 2017; 67: 1204-1212Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (225) Google Scholar] and, thus, should remain in a surveillance programme. Japanese cohort studies have shown that surveillance by abdominal ultrasound (US) resulted in an average size of the detected tumours of 1.6 ± 0.6 cm, with < 2% of the cases exceeding 3 cm [17.Sato T. Tateishi R. Yoshida H. et al.Ultrasound surveillance for early detection of hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis C.Hepatol Int. 2009; 3: 544-550Crossref PubMed Scopus (59) Google Scholar]. In the Western world and in less experienced centres, the sensitivity of finding early-stage HCC by US is considerably less effective [18.Singal A. Volk M.L. Waljee A. et al.Meta-analysis: surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis.Aliment Pharmacol Ther. 2009; 30: 37-47Crossref PubMed Scopus (457) Google Scholar]. There are no data to support the use of contrast-enhanced computed tomography (CECT) or contrast-enhanced magnetic resonance imaging (CEMRI) for surveillance. Adding the determination of serum alpha foetoprotein (AFP) to US can lead to a 6% gain in the early HCC detection rate, but at the price of false-positive results and of a worse cost-effectiveness ratio [19.Zhang B. Yang B. Combined alpha fetoprotein testing and ultrasonography as a screening test for primary liver cancer.J Med Screen. 1999; 6: 108-110Crossref PubMed Google Scholar]. A randomised controlled trial (RCT) of Chinese patients with chronic HBV infection compared surveillance (US and serum AFP measurements every 6 months) versus no surveillance [20.Zhang B.H. Yang B.H. Tang Z.Y. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma.J Cancer Res Clin Oncol. 2004; 130: 417-422Crossref PubMed Scopus (928) Google Scholar]. Despite low compliance with the surveillance program (55%), HCC-related mortality was reduced by 37% in the surveillance arm. Considering the most appropriate surveillance interval, a randomised study comparing a 3- versus 6-month schedule failed to detect any differences [21.Trinchet J.C. Chaffaut C. Bourcier V. et al.Ultrasonographic surveillance of hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a randomized trial comparing 3- and 6-month periodicities.Hepatology. 2011; 54: 1987-1997Crossref PubMed Scopus (214) Google Scholar]. Surveillance of patients at risk for HCC should be carried out by abdominal US every 6 months with or without AFP [II, A]. The diagnosis of HCC is based on histological analysis and/or contrast-enhanced imaging findings [III, A]. The diagnostic work-up of a patient with an HCC-suspicious nodule is given in Table 1.Table 1Diagnostic work-upHistory and clinical examinationRisk factors for chronic liver disease: i.v. drug abuse, alcohol intake, metabolic syndrome (obesity, diabetes, arterial hypertension)Symptoms and signs of chronic liver disease (jaundice, ascites, encephalopathy, bleeding, splenomegaly)PS (distinguish cancer-related symptoms of recent onset with long-standing symptoms associated with cirrhosis) and nutritional stateLaboratory analysisAetiology of liver disease: HBV (at least HBsAg and anti-HBc), HCV (at least anti-HCV), iron status, autoimmune diseaseLiver function: prothrombin, albumin, bilirubinComplete blood cell count including plateletsTumour marker: serum AFPAssessment of portal hypertensionUpper endoscopy: varices and/or hypertensive gastropathyOptional: transjugular measurement of hepatic-venous pressure gradientImaging studiesLiver dynamic (multiple phase) MRI or CT studies for diagnosis and evaluation of tumour extent inside the liver (number and size of nodules, vascular invasion, extrahepatic spread)CEUS can also be used for the non-invasive diagnosis of HCC if CT scan or MRI are not possible, but is not considered appropriate for tumour stagingCT of the chest, abdomen and pelvis to rule out extrahepatic spreadTumour biopsyUseful for nodules with non-diagnostic at imagingRequired to diagnose HCC in non-cirrhotic liverShould be carried out according to national or institutional policy in all clinical trials and may support centre-based innovative treatment approachesIdeally, should evaluate tumour and non-tumour tissue when used for scientific purposesAFP, alpha foetoprotein; CEUS, contrast-enhanced ultrasound; CT, computed tomography; HBc, hepatitis B core antibody; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; HCV, hepatitis C virus; i.v., intravenous; MRI, magnetic resonance imaging; PS, performance status. Open table in a new tab AFP, alpha foetoprotein; CEUS, contrast-enhanced ultrasound; CT, computed tomography; HBc, hepatitis B core antibody; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; HCV, hepatitis C virus; i.v., intravenous; MRI, magnetic resonance imaging; PS, performance status. In patients with liver cirrhosis and specific imaging criteria, a formal pathological proof is not mandatory for diagnosis and the clinician can rely on the contrast-enhanced imaging criteria for lesion characterisation [22.Matsui O. Kobayashi S. Sanada J. et al.Hepatocelluar nodules in liver cirrhosis: hemodynamic evaluation (angiography-assisted CT) with special reference to multi-step hepatocarcinogenesis.Abdom Imaging. 2011; 36: 264-272Crossref PubMed Scopus (110) Google Scholar, 23.Forner A. Vilana R. Ayuso C. et al.Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma.Hepatology. 2008; 47: 97-104Crossref PubMed Scopus (721) Google Scholar, 24.Lee Y.J. Lee J.M. Lee J.S. et al.Hepatocellular carcinoma: diagnostic performance of multidetector CT and MR imaging-a systematic review and meta-analysis.Radiology. 2015; 275: 97-109Crossref PubMed Scopus (248) Google Scholar]. These criteria require a multi-phasic CECT or CEMRI. The diagnosis can be established if the typical vascular hallmarks of HCC (hypervascularity in the arterial phase with washout in the portal venous or delayed phase) are identified in a nodule of > 1 cm diameter using one of these two modalities [III, A]. Compared with multiple detector CT (MDCT), multiphasic MRI offers a moderate increase in sensitivity for diagnosing HCC based on the typical vascular hallmarks [III, B] [24.Lee Y.J. Lee J.M. Lee J.S. et al.Hepatocellular carcinoma: diagnostic performance of multidetector CT and MR imaging-a systematic review and meta-analysis.Radiology. 2015; 275: 97-109Crossref PubMed Scopus (248) Google Scholar, 25.Ye F. Liu J. Ouyang H. Gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid (Gd-EOB-DTPA)-enhanced magnetic resonance imaging and multidetector-row computed tomography for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis.Medicine (Baltimore). 2015; 94: e1157.Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 26.Hanna R.F. Miloushev V.Z. Tang A. et al.Comparative 13-year meta-analysis of the sensitivity and positive predictive value of ultrasound, CT, and MRI for detecting hepatocellular carcinoma.Abdom Radiol (NY). 2016; 41: 71-90Crossref PubMed Scopus (92) Google Scholar, 27.Tang A. Bashir M.R. Corwin M.T. et al.Evidence supporting LI-RADS major features for CT- and MR imaging-based diagnosis of hepatocellular carcinoma: a systematic review.Radiology. 2018; 286: 29-48Crossref PubMed Scopus (124) Google Scholar]. Serum AFP has no role in the diagnostic algorithm [III, A]. Based on techniques such as diffusion-weighted imaging and the use of hepatobiliary contrast agents, MRI may identify and stratify nodules as high-risk nodules (either HCC not displaying the typical imaging hallmarks features or high-grade dysplastic nodules) [IV, B] [28.Kumada T. Toyoda H. Tada T. et al.Evolution of hypointense hepatocellular nodules observed only in the hepatobiliary phase of gadoxetate disodium-enhanced MRI.AJR Am J Roentgenol. 2011; 197: 58-63Crossref PubMed Scopus (120) Google Scholar, 29.Golfieri R. Grazioli L. Orlando E. et al.Which is the best MRI marker of malignancy for atypical cirrhotic nodules: hypointensity in hepatobiliary phase alone or combined with other features? Classification after Gd-EOB-DTPA administration.J Magn Reson Imaging. 2012; 36: 648-657Crossref PubMed Scopus (66) Google Scholar, 30.Bartolozzi C. Battaglia V. Bargellini I. et al.Contrast-enhanced magnetic resonance imaging of 102 nodules in cirrhosis: correlation with histological findings on explanted livers.Abdom Imaging. 2013; 38: 290-296Crossref PubMed Scopus (72) Google Scholar, 31.Yoon J.H. Lee J.M. Yang H.K. et al.Non-hypervascular hypointense nodules >/=1 cm on the hepatobiliary phase of gadoxetic acid-enhanced magnetic resonance imaging in cirrhotic livers.Dig Dis. 2014; 32: 678-689Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar]. However, the impact of identification of additional nodules by diffusion-weighted imaging and hepatobiliary contrast agents on the therapeutic algorithm remains unclear and switching to palliative treatments after identification of potential premalignant nodules by these new techniques should be avoided. New imaging criteria for HCC diagnosis called CT/MRI LI-RADS® v2018 (Liver Imaging Reporting and Data System) include arterial phase enhancement, tumour size, washout, enhancing capsule and threshold growth and have been proposed to improve the diagnosis of HCC, especially for small nodules (Table 2) [32.Mitchell D.G. Bruix J. Sherman M. Sirlin C.B. LI-RADS (Liver Imaging Reporting and Data System): summary, discussion, and consensus of the LI-RADS Management Working Group and future directions.Hepatology. 2015; 61: 1056-1065Crossref PubMed Scopus (284) Google Scholar, 33.CT/MRI LI-RADS ® v2018. https://www.acr.org/-/media/ACR/Files/RADS/LI-RADS/LI-RADS-2018-Core.pdf?la=enGoogle Scholar].Table 2CT/MRI LI-RADS diagnostic tableUntreated observation without pathological proof in patient at high risk for HCCDefinitely benign: LR-1Probably benign: LR-2Not categorisable, due to image degradation or omission: LR-NCDefinite tumour in vein (TIV): LR-TIVProbably or definitely malignant but not HCC specific (e.g. if targetoid): LR-MOtherwise, use CT/MRI diagnostic table belowIntermediate probability of malignancy: LR-3Probably HCC: LR-4Definitely HCC: LR-5Arterial phase hyperenhancement (APHE)No APHEAPHE (not rim)Observation size (mm)< 20≥ 20< 1010-19≥ 20Count major features:‘Washout’ (not peripheral)Enhancing ‘capsule’Threshold growthaThreshold growth definition:NoneLR-3LR-3LR-3LR-3LR-4OneLR-3LR-4LR-4LR-4/LR-5bObservations in this cell are categorised based on one additional major feature: LR-4 if enhancing ‘capsule’; LR-5 if non-peripheral ‘washout’ OR threshold growth.LR-5≥ TwoLR-4LR-4LR-4LR-5LR-5≥ 50% increase in size in ≤ 6 months, ORPreviously unseen on CT or MRI, now ≥ 10 mm, in ≤ 24 months.CT, computed tomography; HCC, hepatocellular carcinoma; LI-RADS, Liver Imaging Reporting and Data System; LR, liver resection; MRI, magnetic resonance imaging.a Threshold growth definition:b Observations in this cell are categorised based on one additional major feature: LR-4 if enhancing ‘capsule’; LR-5 if non-peripheral ‘washout’ OR threshold growth. Open table in a new tab ≥ 50% increase in size in ≤ 6 months, OR Previously unseen on CT or MRI, now ≥ 10 mm, in ≤ 24 months. CT, computed tomography; HCC, hepatocellular carcinoma; LI-RADS, Liver Imaging Reporting and Data System; LR, liver resection; MRI, magnetic resonance imaging. For contrast-enhanced US (CEUS), an overlap between the vascular profile of HCC and cholangiocarcinoma (CC) has been described. However, recent data suggest CEUS as a suitable technique to diagnose HCC non-invasively in the setting of liver cirrhosis [IV, B] [34.Khalili K. Kim T.K. Jang H.J. et al.Optimization of imaging diagnosis of 1-2 cm hepatocellular carcinoma: an analysis of diagnostic performance and resource utilization.J Hepatol. 2011; 54: 723-728Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (115) Google Scholar, 35.Wildner D. Bernatik T. Greis C. et al.CEUS in hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocellular carcinoma in 320 patients - early or late washout matters: a subanalysis of the DEGUM multicenter trial.Ultraschall Med. 2015; 36: 132-139Crossref PubMed Scopus (87) Google Scholar, 36.Terzi E. Iavarone M. Pompili M. et al.Contrast ultrasound LI-RADS LR-5 identifies hepatocellular carcinoma in cirrhosis in a multicenter restropective study of 1, 006 nodules.J Hepatol. 2018; 68: 485-492Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (0) Google Scholar]. The typical hallmarks for HCC at CEUS differ slightly to those of CT/MRI; at CEUS, hallmarks are arterial hyper-enhancement followed by late (> 60 s) washout of a mild degree. Angiography and fluorodeoxyglucose-positron emission tomography (FDG-PET) scan are not recommended for HCC diagnosis. When tumour biopsy fails to demonstrate a correlate for a focal lesion, a second tumour biopsy, a different contrast-enhanced imaging modality or (if amenable) direct resection of the lesion may be considered according to tumour size [IV, B]. If the patient is a candidate for resection that can be carried out with an acceptable morbidity and mortality risk, then either biopsy or direct resection may be an option. Pathological diagnosis of HCC is based on a biopsy or a surgical specimen of the tumour. Concomitant analysis of the non-tumour liver may be useful in order to define its status and potential causative diseases. Assessment of resection and explant specimen follows the valid TNM (tumour, node, metastasis) classification including resection margin evaluation. Usually tumour grade is provided, but currently no uniform grading scheme is used worldwide and data on the independent prognostic value are inconclusive. Histopathological diagnosis of tumour biopsies relies on standard [e.g. haemotoxylin and eosin (H&E)] and special stains (e.g. reticulin), and—if required—immunohistochemistry (IHC). It should address different challenges: morphologically, highly differentiated HCC must be distinguished from benign/premalignant lesions (dysplastic nodules, hepatocellular adenoma, focal nodular hyperplasia). In particular, poorly differentiated HCC should be distinguished from intrahepatic CC, combined HCC/CC and some types of metastases (e.g. lung cancer, head and neck squamous cell carcinoma, breast cancer, neuroendocrine tumours). For this reason, histological analyses may be supplemented by IHC for lineage-specific markers. It is important to distinguish combined HCC/CC from HCC due to the different therapeutic modalities; however, the mixed differentiation features might not be visible in the biopsy. In addition, significant expression of cytokeratin 19 (CK19) has been evaluated and considered as a sign of poor prognosis in HCC [IV, B]. In highly differentiated HCC, definitive signs of malignancy (interstitial or vascular invasion) are frequently absent from biopsy. Further consented histological (trabecular alterations—more than two cell broad trabeculae, pseudoglands, reticulin loss, capsule formation) and cytological criteria (increased nuclear/cytoplasmic ratio, i.e. ‘nuclear crowding’, increased cytoplasmic basophilia) support HCC diagnosis [III, B] [37.International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the international consensus group for hepatocellular neoplasia.Hepatology. 2009; 49: 658-664Crossref PubMed Scopus (548) Google Scholar]. IHC should be carried out in unclear cases: capillarisation of sinusoids could be assessed using CD34 IHC [IV, B] [37.International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the international consensus group for hepatocellular neoplasia.Hepatology. 2009; 49: 658-664Crossref PubMed Scopus (548) Google Scholar]. Further immunohistochemical markers have been shown to improve the diagnosis of highly differentiated HCC, including glutamine synthetase, glypican 3, general stress protein (CTC), enhancer of zeste homologue 2 (EZH2) and heat shock protein 70 (HSP70) [IV, B]. A combination of the three markers glutamine synthetase, glypican 3 and HSP70 has been consented as a diagnostic panel (2/3 marker positivity has 70% sensitivity and 100% specificity for HCC) and the use of further markers seems to increase the sensitivity [IV, B] [38.Sciarra A. Di Tommaso L. Nakano M. et al.Morphophenotypic changes in human multistep hepatocarcinogenesis with translational implications.J Hepatol. 2016; 64: 87-93Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (22) Google Scholar]. Moreover, histological subtypes of HCC have been defined (e.g. fibrolamellar, chromophobe, macrotrabecular massive) which specifically correlate with clinical and molecular features [39.Calderaro J. Couchy G. Imbeaud S. et al.Histological subtypes of hepatocellular carcinoma are related to gene mutations and molecular tumour classification.J Hepatol. 2017; 67: 727-738Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (196) Google Scholar, 40.Yeh M.M. Liu Y. Torbenson M. Steatohepatitic variant of hepatocellular carcinoma in the absence of metabolic syndrome or background steatosis: a clinical, pathological, and genetic study.Hum Pathol. 2015; 46: 1769-1775Crossref PubMed Google Scholar], which may have future clinical impact. It is now well accepted that the potential risks of tumour biopsy, bleeding and needle track seeding, are infrequent, manageable and do not affect the course of the disease or overall survival (OS) and, therefore, should not be seen as a reason to abstain from diagnostic liver biopsy. In a comprehensive meta-analysis, the risk of tumour seeding after liver biopsy was reported to be 2.7%, with a median time interval between biopsy and seeding of 17 months [41.Silva M.A. Hegab B. Hyde C. et al.Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis.Gut. 2008; 57: 1592-1596Crossref PubMed Scopus (304) Google Scholar], but even lower rates are expected in experienced centres. It was reported that needle track seeding can be treated well (e.g. by excision or radiation) and did not affect outcome of oncological treatment [42.Fuks D. Cauchy F. Fusco G. et al.Preoperative tumour biopsy does not affect the oncologic course of patients with transplantable HCC.J Hepatol. 2014; 61: 589-593Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (16) Google Scholar] and OS [41.Silva M.A. Hegab B. Hyde C. et al.Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis.Gut. 2008; 57: 1592-1596Crossref PubMed Scopus (304) Google Scholar]. In a meta-analysis of the bleeding risk, mild bleeding complications ranged around 3%–4%, while severe bleeding complications, requiring transfusions, were reported in 0.5% of the cases [43.Rockey D.C. Caldwell S.H. Goodman Z.D. et al.Liver biopsy.Hepatology. 2009; 49: 1017-1044Crossref PubMed Scopus (1241) Google Scholar]. Staging of HCC is important to determine outcome and planning of optimal therapy and includes assessment of tumour extent, AFP level, liver function, portal pressure and clinical performance status (PS) (Table 1) [III, A]. Relevant techniques to evaluate tumour extent (number and size of nodules, vascular invasion, extrahepatic spread) include CEMRI or helical CT. CT of the chest, abdomen and pelvis is recommended to rule out extrahepatic spread. There is no justification for routine preoperative bone scintigraphy to detect asymptomatic skeletal metastases in patients with resectable HCC [44.Witjes C.D. Verhoef C. Kwekkeboom D.J. et al.Is bone scintigraphy indicated in surgical work-up for hepatocellular carcinoma patients?.J Surg Res. 2013; 181: 256-261Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (0) Google Scholar] and there are no data in the context of advanced HCC. There is no demonstrated clinical benefit of carrying out FDG-PET scan as a staging modality, despite some evidence that there is a correlation of higher FDG uptake with poor differentiation, tumour size, serum AFP levels and microvascular invasion [IV, D] [45.Boussouar S. Itti E. Lin S.J. et al.Functional imaging of hepatocellular carcinoma using diffusion-weighted MRI and (18)F-FDG PET/CT in patients on waiting-list for liver transplantation.Cancer Imaging. 2016; 16: 4Crossref PubMed Scopus (17) Google Scholar, 46.Hyun S.H. Eo J.S. Song B.I. et al.Preoperative prediction of microvascular invasion of hepatocellular carcinoma using 18F-FDG PET/CT: a multicenter retrospective cohort study.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018; 45: 720-726Crossref PubMed Scopus (23) Google Scholar]. Liver function is classically assessed by the Child-Pugh scoring system (serum bilirubin, serum albumin, ascites, prothrombin time and hepatic encephalopathy) [III, A]. Within the Child-Pugh A group, measurement of the albumin-bilirubin (ALBI) score (a model incorporating serum albumin and bilirubin levels alone) is able to split that group into good prognosis (ALBI 1) and poor prognosis (ALBI 2), with median survivals of 26 versus 14 months, respectively [IV, B] [47.Johnson P.J. Berhane S. Kagebayashi C. et al.Assessment of liver function in patients with hepatocellular carcinoma: a new evidence-based approach-the ALBI grade.J Clin Oncol. 2015; 33: 550-558Crossref PubMed Scopus (802) Google Scholar]. A platelet count > 150 × 109 cells/L and a non-invasive liver stiffness measurement < 20 kPa excludes clinically significant portal hypertension (Baveno VI criteria) [48.Augustin S. Pons M. Maurice J.B. et al.Expanding the Baveno VI criteria for the screening of varices in patients with compensated advanced chronic liver disease.Hepatology. 2017; 66: 1980-1988Crossref PubMed Scopus (115) Google Scholar]. Otherwise, the finding of oesophageal varices and/or splenomegaly with blood platelet counts of 100 × 109 cells/L suggests clinically important portal hypertension, which can also be measured invasively by the transjugular route (hepatic-venous pressure gradi

Purpose Both gemcitabine (GEM) and fluoropyrimidines are valuable treatment for advanced pancreatic cancer. This open-label study was designed to compare the overall survival (OS) of patients randomly assigned to GEM alone or GEM plus capecitabine (GEM-CAP). Patients and Methods Patients with previously untreated histologically or cytologically proven locally advanced or metastatic carcinoma of the pancreas with a performance status ≤ 2 were recruited. Patients were randomly assigned to GEM or GEM-CAP. The primary outcome measure was survival. Meta-analysis of published studies was also conducted. Results Between May 2002 and January 2005, 533 patients were randomly assigned to GEM (n = 266) and GEM-CAP (n = 267) arms. GEM-CAP significantly improved objective response rate (19.1% v 12.4%; P = .034) and progression-free survival (hazard ratio [HR], 0.78; 95% CI, 0.66 to 0.93; P = .004) and was associated with a trend toward improved OS (HR, 0.86; 95% CI, 0.72 to 1.02; P = .08) compared with GEM alone. This trend for OS benefit for GEM-CAP was consistent across different prognostic subgroups according to baseline stratification factors (stage and performance status) and remained after adjusting for these stratification factors (P = .077). Moreover, the meta-analysis of two additional studies involving 935 patients showed a significant survival benefit in favor of GEM-CAP (HR, 0.86; 95% CI, 0.75 to 0.98; P = .02) with no intertrial heterogeneity. Conclusion On the basis of our trial and the meta-analysis, GEM-CAP should be considered as one of the standard first-line options in locally advanced and metastatic pancreatic cancer.

VEGF and VEGF receptor-2-mediated angiogenesis contribute to hepatocellular carcinoma pathogenesis. Ramucirumab is a recombinant IgG1 monoclonal antibody and VEGF receptor-2 antagonist. We aimed to assess the safety and efficacy of ramucirumab in advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib.In this randomised, placebo-controlled, double-blind, multicentre, phase 3 trial (REACH), patients were enrolled from 154 centres in 27 countries. Eligible patients were aged 18 years or older, had hepatocellular carcinoma with Barcelona Clinic Liver Cancer stage C disease or stage B disease that was refractory or not amenable to locoregional therapy, had Child-Pugh A liver disease, an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0 or 1, had previously received sorafenib (stopped because of progression or intolerance), and had adequate haematological and biochemical parameters. Patients were randomly assigned (1:1) to receive intravenous ramucirumab (8 mg/kg) or placebo every 2 weeks, plus best supportive care, until disease progression, unacceptable toxicity, or death. Randomisation was stratified by geographic region and cause of liver disease with a stratified permuted block method. Patients, medical staff, investigators, and the funder were masked to treatment assignment. The primary endpoint was overall survival in the intention-to-treat population. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01140347.Between Nov 4, 2010, and April 18, 2013, 565 patients were enrolled, of whom 283 were assigned to ramucirumab and 282 were assigned to placebo. Median overall survival for the ramucirumab group was 9·2 months (95% CI 8·0-10·6) versus 7·6 months (6·0-9·3) for the placebo group (HR 0·87 [95% CI 0·72-1·05]; p=0·14). Grade 3 or greater adverse events occurring in 5% or more of patients in either treatment group were ascites (13 [5%] of 277 patients treated with ramucirumab vs 11 [4%] of 276 patients treated with placebo), hypertension (34 [12%] vs ten [4%]), asthenia (14 [5%] vs five [2%]), malignant neoplasm progression (18 [6%] vs 11 [4%]), increased aspartate aminotransferase concentration (15 [5%] vs 23 [8%]), thrombocytopenia (13 [5%] vs one [<1%]), hyperbilirubinaemia (three [1%] vs 13 [5%]), and increased blood bilirubin (five [2%] vs 14 [5%]). The most frequently reported (≥1%) treatment-emergent serious adverse event of any grade or grade 3 or more was malignant neoplasm progression.Second-line treatment with ramucirumab did not significantly improve survival over placebo in patients with advanced hepatocellular carcinoma. No new safety signals were noted in eligible patients and the safety profile is manageable.Eli Lilly and Co.

EGFR overexpression occurs in 27-55% of oesophagogastric adenocarcinomas, and correlates with poor prognosis. We aimed to assess addition of the anti-EGFR antibody panitumumab to epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine (EOC) in patients with advanced oesophagogastric adenocarcinoma.In this randomised, open-label phase 3 trial (REAL3), we enrolled patients with untreated, metastatic, or locally advanced oesophagogastric adenocarcinoma at 63 centres (tertiary referral centres, teaching hospitals, and district general hospitals) in the UK. Eligible patients were randomly allocated (1:1) to receive up to eight 21-day cycles of open-label EOC (epirubicin 50 mg/m(2) and oxaliplatin 130 mg/m(2) on day 1 and capecitabine 1250 mg/m(2) per day on days 1-21) or modified-dose EOC plus panitumumab (mEOC+P; epirubicin 50 mg/m(2) and oxaliplatin 100 mg/m(2) on day 1, capecitabine 1000 mg/m(2) per day on days 1-21, and panitumumab 9 mg/kg on day 1). Randomisation was blocked and stratified for centre region, extent of disease, and performance status. The primary endpoint was overall survival in the intention-to-treat population. We assessed safety in all patients who received at least one dose of study drug. After a preplanned independent data monitoring committee review in October, 2011, trial recruitment was halted and panitumumab withdrawn. Data for patients on treatment were censored at this timepoint. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00824785.Between June 2, 2008, and Oct 17, 2011, we enrolled 553 eligible patients. Median overall survival in 275 patients allocated EOC was 11.3 months (95% CI 9.6-13.0) compared with 8.8 months (7.7-9.8) in 278 patients allocated mEOC+P (hazard ratio [HR] 1.37, 95% CI 1.07-1.76; p=0.013). mEOC+P was associated with increased incidence of grade 3-4 diarrhoea (48 [17%] of 276 patients allocated mEOC+P vs 29 [11%] of 266 patients allocated EOC), rash (29 [11%] vs two [1%]), mucositis (14 [5%] vs none), and hypomagnesaemia (13 [5%] vs none) but reduced incidence of haematological toxicity (grade ≥ 3 neutropenia 35 [13%] vs 74 [28%]).Addition of panitumumab to EOC chemotherapy does not increase overall survival and cannot be recommended for use in an unselected population with advanced oesophagogastric adenocarcinoma.Amgen, UK National Institute for Health Research Biomedical Research Centre.