Background.Vaccine development in human Plasmodium falciparum malaria has been hampered by the exceptionally high levels of CD8 1 T cells required for efficacy.Use of potently immunogenic human adenoviruses as vaccine vectors could overcome this problem, but these are limited by preexisting immunity to human adenoviruses.Methods.From 2007 to 2010, we undertook a phase I dose and route finding study of a new malaria vaccine, a replication-incompetent chimpanzee adenovirus 63 (ChAd63) encoding the preerythrocytic insert multiple epitope thrombospondin-related adhesion protein (ME-TRAP; n 5 54 vaccinees) administered alone (n 5 28) or with a modified vaccinia virus Ankara (MVA) ME-TRAP booster immunization 8 weeks later (n 5 26).We observed an excellent safety profile.High levels of TRAP antigen-specific CD8 1 and CD4 1 T cells, as detected by interferon c enzyme-linked immunospot assay and flow cytometry, were induced by intramuscular ChAd63 ME-TRAP immunization at doses of 5 3 10 10 viral particles and above.Subsequent administration of MVA ME-TRAP boosted responses to exceptionally high levels, and responses were maintained for up to 30 months postvaccination.Conclusions.The ChAd63 chimpanzee adenovirus vector appears safe and highly immunogenic, providing a viable alternative to human adenoviruses as vaccine vectors for human use.Clinical Trials Registration.NCT00890019.

Mucosal-associated invariant T (MAIT) cells can be activated by viruses through a cytokine-dependent mechanism, and thereby protect from lethal infection. Given this, we reasoned MAIT cells may have a critical role in the immunogenicity of replication-incompetent adenovirus vectors, which are novel and highly potent vaccine platforms. In vitro, ChAdOx1 (Chimpanzee Adenovirus Ox1) induced potent activation of MAIT cells. Activation required transduction of monocytes and plasmacytoid dendritic cells to produce IL-18 and IFN-α, respectively. IFN-α-induced monocyte-derived TNF-α was identified as a novel intermediate in this activation pathway, and activation required combinatorial signaling of all three cytokines. Furthermore, ChAdOx1-induced in vivo MAIT cell activation in both mice and human volunteers. Strikingly, MAIT cell activation was necessary in vivo for development of ChAdOx1-induced HCV-specific CD8 T cell responses. These findings define a novel role for MAIT cells in the immunogenicity of viral vector vaccines, with potential implications for future design.

ABSTRACT CD4 + T cells have been established as central orchestrators of cellular and humoral immune responses to infection or vaccination. However, the need for CD4 + T cell help to generate primary CD8 + T cell responses is variable depending on the infectious agent or vaccine and yet consistently required for the recall of CD8 + T cell memory responses or antibody responses. Given the deployment of new vaccine platforms such as nucleoside‐modified mRNA vaccines, we sought to elucidate the requirement for CD4 + T cell help in the induction of cellular and antibody responses to mRNA and adenovirus (Ad)‐vectored vaccines against SARS‐CoV‐2. Using antibody‐mediated depletion of CD4 + T cells in a mouse immunization model, we observed that CD4 + T cell help was dispensable for both primary and secondary CD8 + T cell responses to the BNT162b2 and mRNA‐1273 mRNA vaccines but required for the AZD1222 Ad‐vectored vaccine. Nonetheless, CD4 + T cell help was needed by both mRNA and Ad‐vectored vaccine platforms for the generation of antibodies, demonstrating the centrality of CD4 + T cells in vaccine‐induced protective immunity against SARS‐CoV‐2. Ultimately, this highlights the shared and distinct regulation of humoral and cellular responses induced by these vaccine platforms.

European Journal of ImmunologyVolume 49, Issue 9 p. 1297-1300 ContentsFree Access Contents: Eur. J. Immunol. 9'19 First published: 02 September 2019 https://doi.org/10.1002/eji.201970092AboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinkedInRedditWechat Volume49, Issue9September 2019Pages 1297-1300 RelatedInformation