Background— The failing human heart is characterized by metabolic abnormalities, but these defects remains incompletely understood. In animal models of heart failure there is a switch from a predominance of fatty acid utilization to the more oxygen-sparing carbohydrate metabolism. Recent studies have reported decreases in myocardial lipid content, but the inclusion of diabetic and nondiabetic patients obscures the distinction of adaptations to metabolic derangements from adaptations to heart failure per se. Methods and Results— We performed both unbiased and targeted myocardial lipid surveys using liquid chromatography-mass spectroscopy in nondiabetic, lean, predominantly nonischemic, advanced heart failure patients at the time of heart transplantation or left ventricular assist device implantation. We identified significantly decreased concentrations of the majority of myocardial lipid intermediates, including long-chain acylcarnitines, the primary subset of energetic lipid substrate for mitochondrial fatty acid oxidation. We report for the first time significantly reduced levels of intermediate and anaplerotic acyl-coenzyme A (CoA) species incorporated into the Krebs cycle, whereas the myocardial concentration of acetyl-CoA was significantly increased in end-stage heart failure. In contrast, we observed an increased abundance of ketogenic β-hydroxybutyryl-CoA, in association with increased myocardial utilization of β-hydroxybutyrate. We observed a significant increase in the expression of the gene encoding succinyl-CoA:3-oxoacid-CoA transferase, the rate-limiting enzyme for myocardial oxidation of β-hydroxybutyrate and acetoacetate. Conclusions— These findings indicate increased ketone utilization in the severely failing human heart independent of diabetes mellitus, and they support the role of ketone bodies as an alternative fuel and myocardial ketone oxidation as a key metabolic adaptation in the failing human heart.

Background: The effects of thyroid dysfunction in patients with preexisting heart failure have not been adequately studied. We examined the prevalence of thyroid dysfunction and associations with cardiovascular outcomes in a large, prospective cohort of outpatients with preexisting heart failure. Methods and Results: We examined associations between thyroid dysfunction and New York Heart Association class, atrial fibrillation, and a composite end point of ventricular assist device placement, heart transplantation, or death in 1365 participants with heart failure enrolled in the Penn Heart Failure Study. Mean age was 57 years, 35% were women, and the majority had New York Heart Association class II (45%) or III (32%) symptoms. More severe heart failure was associated with higher thyroid-stimulating hormone (TSH), higher free thyroxine (FT4), and lower total triiodothyronine (TT3) concentrations ( P <0.001 all models). Atrial fibrillation was positively associated with higher levels of FT4 alone ( P ≤0.01 all models). There were 462 composite end points over a median 4.2 years of follow-up. In adjusted models, compared with euthyroidism, subclinical hypothyroidism (TSH 4.51–19.99 mIU/L with normal FT4) was associated with an increased risk of the composite end point overall (hazard ratio, 1.82; 95% CI, 1.27–2.61; P =0.001) and in the subgroup with TSH ≥7.00 mIU/L (hazard ratio, 3.25; 95% CI, 1.96–5.39; P <0.001), but not in the subgroup with TSH 4.51–6.99 mIU/L (hazard ratio, 1.26; 95% CI, 0.78–2.06; P =0.34). Isolated low T3 was also associated with the composite end point (hazard ratio, 2.12; 95% CI, 1.65–2.72; P <0.001). Conclusions: In patients with preexisting heart failure, subclinical hypothyroidism with TSH ≥7 mIU/L and isolated low T3 levels are associated with poor prognosis. Clinical trials are needed to explore therapeutic effects of T4 and T3 administration in heart failure.

Abstract Dilated cardiomyopathy (DCM) is a leading cause of heart failure and cardiac transplantation. We report a genome-wide association study and multi-trait analysis of DCM (14,256 cases) and three left ventricular traits (36,203 UK Biobank participants). We identified 80 genomic risk loci and prioritized 62 putative effector genes, including several with rare variant DCM associations ( MAP3K7 , NEDD4L and SSPN ). Using single-nucleus transcriptomics, we identify cellular states, biological pathways, and intracellular communications that drive pathogenesis. We demonstrate that polygenic scores predict DCM in the general population and modify penetrance in carriers of rare DCM variants. Our findings may inform the design of genetic testing strategies that incorporate polygenic background. They also provide insights into the molecular etiology of DCM that may facilitate the development of targeted therapeutics.

Heart failure (HF) is a leading cause of morbidity and mortality worldwide. A small proportion of HF cases are attributable to monogenic cardiomyopathies and existing genome-wide association studies (GWAS) have yielded only limited insights, leaving the observed heritability of HF largely unexplained. We report the largest GWAS meta-analysis of HF to-date, comprising 47,309 cases and 930,014 controls. We identify 12 independent associations with HF at 11 genomic loci, all of which demonstrate one or more associations with coronary artery disease (CAD), atrial fibrillation, or reduced left ventricular function suggesting shared genetic aetiology. Expression quantitative trait analysis of non-CAD-associated loci implicate genes involved in cardiac development (MYOZ1, SYNPO2L), protein homeostasis (BAG3), and cellular senescence (CDKN1A). Using Mendelian randomisation analysis we provide new evidence supporting previously equivocal causal roles for several HF risk factors identified in observational studies, and demonstrate CAD-independent effects for atrial fibrillation, body mass index, hypertension and triglycerides. These findings extend our knowledge of the genes and pathways underlying HF and may inform the development of new therapeutic approaches.