The overwhelming majority of participants in current genetic studies are of European ancestry. To elucidate disease biology in the East Asian population, we conducted a genome-wide association study (GWAS) with 212,453 Japanese individuals across 42 diseases. We detected 320 independent signals in 276 loci for 27 diseases, with 25 novel loci (P < 9.58 × 10−9). East Asian–specific missense variants were identified as candidate causal variants for three novel loci, and we successfully replicated two of them by analyzing independent Japanese cohorts; p.R220W of ATG16L2 (associated with coronary artery disease) and p.V326A of POT1 (associated with lung cancer). We further investigated enrichment of heritability within 2,868 annotations of genome-wide transcription factor occupancy, and identified 378 significant enrichments across nine diseases (false discovery rate < 0.05) (for example, NKX3-1 for prostate cancer). This large-scale GWAS in a Japanese population provides insights into the etiology of complex diseases and highlights the importance of performing GWAS in non-European populations. Genome-wide analysis in 212,453 Japanese individuals identifies loci associated with 42 diseases. Comparative analysis with European populations identifies East Asian–specific associations.

Introduction & Objective: MOTS-c is a mitochondrial DNA-encoded microprotein that improves impaired glucose metabolism caused by aging and high fat diet. The presence of a naturally occurring genetic variant of MOTS-c, K14Q MOTS-c, increases the susceptibility to type 2 diabetes (T2D) in East Asians. Nevertheless, the precise mechanism of MOTS-c action has not been fully elucidated. Here, we demonstrate that the protein kinase CK2 is a functional and direct target of MOTS-c and that the reduced binding of K14Q MOTS-c to CK2 increases the risk of T2D. Methods: We performed in vitro experiments, including dot blot, kinase activity, and surface plasmon resonance assays, to investigate the direct interaction between MOTS-c and CK2. We also examined the impact of MOTS-c treatment on CK2 activity in skeletal muscle, as well as on muscle glucose uptake in young mice. Subsequently, we investigated the impact of a naturally occurring K14Q MOTS-c variant on the prevalence of T2D in 12,068 Japanese individuals. Results: Dot blot and cell-free kinase activity assays demonstrated that MOTS-c activated CK2 by binding directly to its α subunit, and this binding was confirmed using a surface plasmon resonance assay. Importantly, the binding affinity of K14Q MOTS-c to CK2α was 16-fold less than that of the wild type MOTS-c, and K14Q MOTS-c did not activate CK2 in the cell-free kinase activity assay. Skeletal muscle CK2 activity was lower in old mice and higher after exercise, and was increased by MOTS-c administration, but not K14Q MOTS-c. MOTS-c administration, but not K14Q MOTS-c, significantly enhanced muscle glucose uptake, which was blunted by a CK2 inhibitor. In humans, the K14Q MOTS-c carriers exhibited an increased risk of type 2 diabetes, particularly among individuals aged 60 and above, while this increased risk was mitigated by daily physical activity. Conclusion: Together, these findings provide evidence that CK2 is required for MOTS-c effects and that the MOTS-c/CK2 pathway is a potential therapeutic target for T2D.&lt;u&gt;&lt;/u&gt; Disclosure H. Kumagai: None. S. Kim: None. B. Miller: None. S. Lee: None. H. Zempo: None. T. Natsume: None. J. Wan: None. R. Ramirez II: None. H.H. Mehta: None. Y. Nishida: None. N. Fuku: None. S. Dobashi: None. E. Miyamoto-Mikami: None. H. Naito: None. M. Hara: None. C. Iwasaka: None. Y. Yamada: None. Y. Higaki: None. K. Tanaka: None. K. Yen: None. P. Cohen: None.

The overwhelming majority of participants in current genetic studies are of European ancestry, limiting our genetic understanding of complex disease in non-European populations. To address this, we aimed to elucidate polygenic disease biology in the East Asian population by conducting a genome-wide association study (GWAS) with 212,453 Japanese individuals across 42 diseases. We detected 383 independent signals in 331 loci for 30 diseases, among which 45 loci were novel (P < 5 x 10-8). Compared with known variants, novel variants have lower frequency in European populations but comparable frequency in East Asian populations, suggesting the advantage of this study in discovering these novel variants. Three novel signals were in linkage disequilibrium (r2 > 0.6) with missense variants which are monomorphic in European populations (1000 Genomes Project) including rs11235604 (p.R220W of ATG16L2, a autophagy-related gene) associated with coronary artery disease. We further investigated enrichment of heritability within 2,868 annotations of genome-wide transcription factor occupancy, and identified 378 significant enrichments across nine diseases (FDR < 0.05) (e.g. NF-κB for immune-related diseases). This large-scale GWAS in a Japanese population provides insights into the etiology of common complex diseases and highlights the importance of performing GWAS in non-European populations.

Background: Genome-wide association studies (GWAS) provided many biological insights into coronary artery disease (CAD), but these studies were mainly performed in Europeans. GWAS in diverse populations have the potential to advance our understanding of CAD. Methods and Results: We conducted two GWAS for CAD in the Japanese population, which included 12,494 cases and 28,879 controls, and 2,808 cases and 7,261 controls, respectively. Then, we performed transethnic meta-analysis using the results of the CARDIoGRAMplusC4D 1000 Genomes meta-analysis with UK Biobank. We identified 3 new loci on chromosome 1q21 (CTSS), 10q26 (WDR11-FGFR2), and 11q22 (RDX-FDX1). Quantitative trait locus analyses suggested the association of CTSS and RDX-FDX1 with atherosclerotic immune cells. Tissue/cell type enrichment analysis showed the involvement of arteries, adrenal glands and fat tissues in the development of CAD. Finally, we performed tissue/cell type enrichment analysis using East Asian-frequent and European-frequent variants according to the risk allele frequencies, and identified significant enrichment of adrenal glands in the East Asian-frequent group while the enrichment of arteries and fat tissues was found in the European-frequent group. These findings indicate biological differences in CAD susceptibility between Japanese and Europeans. Conclusions: We identified 3 new loci for CAD and highlighted the genetic differences between the Japanese and European populations. Moreover, our transethnic analyses showed both shared and unique genetic architectures between the Japanese and Europeans. While most of the underlying genetic bases for CAD are shared, further analyses in diverse populations will be needed to elucidate variations fully.

To elucidate the genetics of coronary artery disease (CAD) in the Japanese population, we conducted a large-scale genome-wide association study (GWAS) of 168,228 Japanese (25,892 cases and 142,336 controls) with genotype imputation using a newly developed reference panel of Japanese haplotypes including 1,782 CAD cases and 3,148 controls. We detected 9 novel disease-susceptibility loci and Japanese-specific rare variants contributing to disease severity and increased cardiovascular mortality. We then conducted a transethnic meta-analysis and discovered 37 additional novel loci. Using the result of the meta-analysis, we derived a polygenic risk score (PRS) for CAD, which outperformed those derived from either Japanese or European GWAS. The PRS prioritized risk factors among various clinical parameters and segregated individuals with increased risk of long-term cardiovascular mortality. Our data improves clinical characterization of CAD genetics and suggests the utility of transethnic meta-analysis for PRS derivation in non-European populations.

Type 2 Diabetes (T2D) is an emerging public health problem in Asia. An Asian mitochondrial DNA variation m.1382A>C (rs111033358) leads to a K14Q amino acid replacement in MOTS-c, an insulin sensitizing mitochondrial-derived peptide. Meta-analysis of three cohorts (n=27,527, J53 MICC, MEC, and TMM) showed that males but not females with the C-allele exhibit a higher prevalence of T2D. Furthermore, in J-MICC, only males with the C-allele in the lowest tertile of physical activity increased their prevalence of T2D, demonstrating a kinesio-genomic interaction. High-fat fed, male mice injected with MOTS-c showed reduced weight and improved glucose tolerance, but not K14Q-MOTS-c treated mice. Like the human data, female mice were unaffected. Mechanistically, K14Q-MOTS-c leads to diminished insulin-sensitization in vitro. Thus, the m.1382A>C polymorphism is associated with susceptibility to T2D in men, possibly interacting with exercise, and contributing to the risk of T2D in sedentary males by reducing the activity of MOTS-c.