Abstract The identity and unique capacity of cancer stem cells (CSC) to drive tumor growth and resistance have been challenged in brain tumors. Here we report that cells expressing CSC-associated cell membrane markers in Glioblastoma (GBM) do not represent a clonal entity defined by distinct functional properties and transcriptomic profiles, but rather a plastic state that most cancer cells can adopt. We show that phenotypic heterogeneity arises from non-hierarchical, reversible state transitions, instructed by the microenvironment and is predictable by mathematical modeling. Although functional stem cell properties were similar in vitro, accelerated reconstitution of heterogeneity provides a growth advantage in vivo, suggesting that tumorigenic potential is linked to intrinsic plasticity rather than CSC multipotency. The capacity of any given cancer cell to reconstitute tumor heterogeneity cautions against therapies targeting CSC-associated membrane epitopes. Instead inherent cancer cell plasticity emerges as a novel relevant target for treatment.

This paper proposes a new feature selection method that uses a backward elimination procedure similar to that implemented in support vector machine recursive feature elimination (SVM-RFE). Unlike the SVM-RFE method, at each step, the proposed approach computes the feature ranking score from a statistical analysis of weight vectors of multiple linear SVMs trained on subsamples of the original training data. We tested the proposed method on four gene expression datasets for cancer classification. The results show that the proposed feature selection method selects better gene subsets than the original SVM-RFE and improves the classification accuracy. A Gene Ontology-based similarity assessment indicates that the selected subsets are functionally diverse, further validating our gene selection method. This investigation also suggests that, for gene expression-based cancer classification, average test error from multiple partitions of training and test sets can be recommended as a reference of performance quality.

Abstract BACKGROUND Rapid and correct diagnosis of acute myocardial infarction (MI) has an important impact on patient treatment and prognosis. We compared the diagnostic performance of high-sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT) and cardiac enriched microRNAs (miRNAs) in patients with MI. METHODS Circulating concentrations of cardiac-enriched miR-208b and miR-499 were measured by quantitative PCR in a case-control study of 510 MI patients referred for primary mechanical reperfusion and 87 healthy controls. RESULTS miRNA-208b and miR-499 were highly increased in MI patients (>105-fold, P < 0.001) and nearly undetectable in healthy controls. Patients with ST-elevation MI (n= 397) had higher miRNA concentrations than patients with non–ST-elevation MI (n = 113) (P < 0.001). Both miRNAs correlated with peak concentrations of creatine kinase and cTnT (P < 10−9). miRNAs and hs-cTnT were already detectable in the plasma 1 h after onset of chest pain. In patients who presented <3 h after onset of pain, miR-499 was positive in 93% of patients and hs-cTnT in 88% of patients (P= 0.78). Overall, miR-499 and hs-cTnT provided comparable diagnostic value with areas under the ROC curves of 0.97. The reclassification index of miR-499 to a clinical model including several risk factors and hs-cTnT was not significant (P = 0.15). CONCLUSION Circulating miRNAs are powerful markers of acute MI. Their usefulness in the establishment of a rapid and accurate diagnosis of acute MI remains to be determined in unselected populations of patients with acute chest pain.

Abstract H-1 parvovirus (H-1PV) is a promising anticancer therapy. However, in-depth understanding of its life cycle, including the host cell factors needed for infectivity and oncolysis, is lacking. This understanding may guide the rational design of combination strategies, aid development of more effective viruses, and help identify biomarkers of susceptibility to H-1PV treatment. To identify the host cell factors involved, we carry out siRNA library screening using a druggable genome library. We identify one crucial modulator of H-1PV infection: laminin γ1 ( LAMC1 ). Using loss- and gain-of-function studies, competition experiments, and ELISA, we validate LAMC1 and laminin family members as being essential to H-1PV cell attachment and entry. H-1PV binding to laminins is dependent on their sialic acid moieties and is inhibited by heparin. We show that laminins are differentially expressed in various tumour entities, including glioblastoma. We confirm the expression pattern of laminin γ1 in glioblastoma biopsies by immunohistochemistry. We also provide evidence of a direct correlation between LAMC1 expression levels and H-1PV oncolytic activity in 59 cancer cell lines and in 3D organotypic spheroid cultures with different sensitivities to H-1PV infection. These results support the idea that tumours with elevated levels of γ1 containing laminins are more susceptible to H-1PV-based therapies.

Summary A network embedding approach reduces the analysis complexity of large biological networks by converting them to lowdimensional vector representations (features/embeddings). These lower-dimensional vectors can then be used in machine learning prediction tasks with a wide range of applications in computational biology and bioinformatics. Several network embedding approaches have been proposed with different methods of generating vector representations. These network embedding approaches can be quite diverse in terms of data representation and implementation. Moreover, most were not originally developed for biological networks. Therefore comparing and assessing the performance of these diverse models in practice, in biological contexts, can be challenging. To facilitate such comparisons, we have developed the BioNE framework for integration of different embedding methods in prediction tasks. Using this framework one can easily assess, for instance, whether combined vector representations from multiple embedding methods offer complementary information with regards to the network features and thus better performance on prediction tasks. In this paper, we present the BioNE software suite for embedding integration, which applies network embedding methods following standardised network preparation steps, and integrates the vector representations achieved by these methods using three different techniques. BioNE enables selection of prediction models, oversampling methods, feature selection methods, cross-validation type and cross-validation parameters. Availability and implementation BioNE pipeline and detailed explanation of implementation is freely available on GitHub, at https://github.com/pooryaparvizi/BioNE

Abstract Motivation While it has been well established that drugs affect and help patients differently, personalized drug response predictions remain challenging. Solutions based on single omics measurements have been proposed, and networks provide means to incorporate molecular interactions into reasoning. However, how to integrate the wealth of information contained in multiple omics layers still poses a complex problem. Results We present DrDimont, D rug r esponse prediction from Di fferential analysis of m ulti- o mics n e t works. It allows for comparative conclusions between two conditions and translates them into differential drug response predictions. DrDimont focuses on molecular interactions. It establishes condition-specific networks from correlation within an omics layer that are then reduced and combined into heterogeneous, multi-omics molecular networks. A novel semi-local, path-based integration step ensures integrative conclusions. Differential predictions are derived from comparing the condition-specific integrated networks. DrDimont’s predictions are explainable, i.e., molecular differences that are the source of high differential drug scores can be retrieved. We predict differential drug response in breast cancer using transcriptomics, proteomics, phosphosite, and metabolomics measurements and contrast estrogen receptor positive and receptor negative patients. DrDimont performs better than drug prediction based on differential protein expression or PageRank when evaluating it on ground truth data from cancer cell lines. We find proteomic and phosphosite layers to carry most information for distinguishing drug response. Availability DrDimont is available on CRAN: https://cran.r-project.org/package=DrDimont . Contact katharina.baum@hpi.de

ABSTRACT Patient-derived cancer models are essential tools for studying tumor biology and preclinical interventions. Here, we show that glioma patient-derived orthotopic xenografts (PDOXs) enable long-term propagation of patient tumors and represent clinically relevant patient avatars. We created a large collection of PDOXs from primary and recurrent gliomas with and without mutations in IDH1 , which retained histopathological, genetic, epigenetic and transcriptomic features of patient tumors with no mouse-specific clonal evolution. Longitudinal PDOX models recapitulate the limited genetic evolution of gliomas observed in patient tumors following treatment. PDOX-derived standardized tumor organoid cultures enabled assessment of drug responses, which were validated in mice. PDOXs showed clinically relevant responses to Temozolomide and to targeted treatments such as EGFR and CDK4/6 inhibitors in (epi)genetically defined groups, according to MGMT promoter and EGFR/CDK status respectively. Dianhydrogalactitol, a bifunctional alkylating agent, showed promising potential against glioblastoma. Our study underlines the clinical relevance of glioma PDOX models for translational research and personalized treatment studies.

The integration of publicly available and new patient-derived transcriptomic datasets is not straightforward and requires specialized approaches to deal with heterogeneity at technical and biological levels. Here we present a methodology that can overcome technical biases, predict clinically relevant outcomes and identify tumour-related biological processes in patients using previously collected large reference datasets. The approach is based on independent component analysis (ICA) - an unsupervised method of signal deconvolution. We developed parallel consensus ICA that robustly decomposes merged new and reference datasets into signals with minimal mutual dependency. By applying the method to a small cohort of primary melanoma and control samples combined with a large public melanoma dataset, we demonstrate that our method distinguishes cell-type specific signals from technical biases and allows to predict clinically relevant patient characteristics. Cancer subtypes, patient survival and activity of key tumour-related processes such as immune response, angiogenesis and cell proliferation were characterized. Additionally, through integration of transcriptomes and miRNomes, the method identified biological functions of miRNAs, which would otherwise not be possible.

A major challenge in the field of neurodegenerative diseases is the poor translation of pre-clinical models to clinical applications. The human brain is an immensely complex structure, which makes it difficult to recapitulate its development, function and disorders. In the recent years, brain organoids derived from human induced pluripotent stem cells have risen as novel tools to study neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease (PD). PD is a multifactorial disorder, with aging, genetics and environmental factors as key etiological elements. The majority of the PD cases are idiopathic and proposed to result from a complex interaction between genetic predisposition and environmental exposure. Consequently, the identification of potentially disease causing environmental factors is of critical importance. Organoids, as complex multi-cellular tissue proxies, are an ideal tool to study cellular response to environmental changes. However, with increasing complexity of the system, usage of quantitative tools becomes challenging. This led us to develop an automated high-content image analysis pipeline for image-based cell profiling in the organoid system. Here, we introduce a midbrain organoid system that recapitulates features of neurotoxin-induced PD, representing a platform for machine-learning-assisted prediction of neurotoxicity in high-content imaging data. This model is a valuable tool for advanced in vitro PD modeling and for the screening of putative neurotoxic compounds.