BACKGROUND: With disease-modifying drugs on the horizon for degenerative ataxias, motor biomarkers are highly warranted. While ataxic gait and its treatment-induced improvements can be captured in laboratory-based assessments, quantitative markers of ataxic gait in real life will help to determine ecologically meaningful improvements. OBJECTIVES: To unravel and validate markers of ataxic gait in real life by using wearable sensors. METHODS: We assessed gait characteristics of 43 patients with degenerative cerebellar disease (SARA:9.4±3.9) compared to 35 controls by 3 body-worn inertial sensors in three conditions: (1) laboratory-based walking; (2) supervised free walking; (3) real-life walking during everyday living (subgroup n=21). Movement analysis focussed on measures of movement smoothness and spatio-temporal step variability. RESULTS: A set of gait variability measures was identified which allowed to consistently identify ataxic gait changes in all three conditions. Lateral step deviation and a compound measure of step length categorized patients against controls in real life with a discrimination accuracy of 0.86. Both were highly correlated with clinical ataxia severity (effect size rho=0.76). These measures allowed detecting group differences even for patients who differed only 1 point in the SARAp&g subscore, with highest effect sizes for real-life walking (d=0.67). CONCLUSIONS: We identified measures of ataxic gait that allowed not only to capture the gait variability inherent in ataxic gait in real life, but also demonstrate high sensitivity to small differences in disease severity - with highest effect sizes in real-life walking. They thus represent promising candidates for quantitative motor markers for natural history and treatment trials in ecologically valid contexts.

Abstract OBJECTIVES Clinical and regulatory acceptance of upcoming molecular treatments in degenerative ataxias might greatly benefit from ecologically valid endpoints which capture change in ataxia severity in patients’ real life. This longitudinal study aimed to unravel quantitative motor biomarkers in degenerative ataxias in real life turning movements which are sensitive for changes both longitudinally and at the preataxic stage. METHODS Combined cross-sectional (n=30) and longitudinal (n=14, 1-year interval) observational study in degenerative cerebellar disease (including 8 pre-ataxic mutation carriers) compared to 23 healthy controls. Turning movements were assessed by three body-worn inertial sensors in three conditions: (1) instructed laboratory assessment, (2) supervised free walking, and (3) unsupervised real-life movements. RESULTS Measures which quantified dynamic balance during turning – lateral velocity change (LVC) and outward acceleration –, but not general turning measures such as speed, allowed differentiating ataxic against healthy subjects in real life with high effect size (δ=0.68), with LVC also differentiating preataxic against healthy subjects (δ=0.53). LVC was highly correlated with clinical ataxia severity (SARA score, effect size ρ=0.79) and subjective balance confidence (ABC score, ρ=0.66). Moreover, LVC in real life – but not general turning measures, gait measures, or the SARA score – allowed detecting significant longitudinal change in one-year follow-up with high effect size (r prb =0.66). CONCLUSIONS Measures of turning allow to capture specific changes of dynamic balance in degenerative ataxia in real life, with high sensitivity to longitudinal differences in ataxia severity and to the preataxic stage. They thus present promising ecologically valid motor biomarkers for capturing change in real life, even in the highly treatment-relevant early stages of degenerative cerebellar disease.

With targeted treatment trials on the horizon, identification of sensitive and valid outcome measures becomes a priority for >100 spastic ataxias. While digital-motor measures, assessed using wearable sensors, are considered prime outcome candidates for spastic ataxias, genotype-specific validation studies are lacking. We here aimed to identify candidate digital-motor outcomes for spastic paraplegia type 7 (SPG7)-one of the most common spastic ataxias-that (1) reflect patient-relevant health aspects, even in mild, trial-relevant disease stages; (2) are suitable for a multicenter setting; and (3) assess mobility also during uninstructed walking simulating real life.