VB
Víctor Barrera
Author with expertise in Endoplasmic Reticulum Stress and Unfolded Protein Response
Achievements
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
7
(57% Open Access)
Cited by:
1
h-index:
14
/
i10-index:
17
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Systemic and skin-limited delayed-type drug hypersensitivity reactions associate with distinct resident and recruited T cell subsets

Pranali Shah et al.Jul 23, 2024
Delayed-type drug hypersensitivity reactions are major causes of morbidity and mortality. The origin, phenotype and function of pathogenic T cells across the spectrum of severity requires investigation. We leveraged recent technical advancements to study skin-resident memory T cells (TRM) versus recruited T cell subsets in the pathogenesis of severe systemic forms of disease, SJS/TEN and DRESS, and skin-limited disease, morbilliform drug eruption (MDE). Microscopy, bulk transcriptional profiling and scRNAseq + CITEseq + TCRseq supported in SJS/TEN clonal expansion and recruitment of cytotoxic CD8+ T cells from circulation into skin, along with expanded and non-expanded cytotoxic CD8+ skin TRM. Comparatively, MDE displayed a cytotoxic T cell profile in skin without appreciable expansion and recruitment of cytotoxic CD8+ T cells from circulation, implicating TRM as potential protagonists in skin-limited disease. Mechanistic interrogation in patients unable to recruit T cells from circulation into skin and in a parallel mouse model supported that skin TRM were sufficient to mediate MDE. Concomitantly, SJS/TEN displayed a reduced regulatory T cell (Treg) signature compared to MDE. DRESS demonstrated recruitment of cytotoxic CD8+ T cells into skin like SJS/TEN, yet a pro-Treg signature like MDE. These findings have important implications for fundamental skin immunology and clinical care.
0
Citation1
0
Save
0

Unification of miRNA and isomiR research: the mirGFF3 format and the mirtop API

Thomas Desvignes et al.Dec 25, 2018
Background: MicroRNAs (miRNAs) are small RNA molecules (~22 nucleotide long) involved in post-transcriptional gene regulation. Advances in high-throughput sequencing technologies led to the discovery of isomiRs, which are miRNA sequence variants. While many miRNA-seq analysis tools exist, a lack of consensus on miRNA/isomiR analyses exists, and the resulting diversity of output formats hinders accurate comparisons between tools and precludes data sharing and the development of common downstream analysis methods. Findings: To overcome this situation, we present here a community-based project, miRTOP (miRNA Transcriptomic Open Project) working towards the optimization of miRNA analyses. The aim of miRTOP is to promote the development of downstream analysis tools that are compatible with any existing detection and quantification tool. Based on the existing GFF3 format, we first created a new standard format, mirGFF3, for the output of miRNA/isomiR detection and quantification results from small RNA-seq data. Additionally, we developed a command line Python tool, mirtop, to manage the mirGFF3 format. Currently, mirtop can convert into mirGFF3 the outputs of commonly used pipelines, such as seqbuster, miRge2.0, isomiR-SEA, sRNAbench, and Prost!, as well as BAM files. Its open architecture enables any tool or pipeline to output results in mirGFF3. Conclusions: Collectively a comprehensive isomiR categorization system, along with the accompanying mirGFF3 and mirtop API provide a complete solution for the standardization of miRNA and isomiR analysis, enabling data sharing, reporting, comparative analyses, and benchmarking, while promoting the development of common miRNA methods focusing on downstream steps to miRNA detection, annotation, and quantification.
3

Screening the human druggable genome identifies ABHD17B as an anti-fibrotic target in hepatic stellate cells

Wenyang Li et al.Aug 7, 2023
Background & Aims Chronic liver injury leads to activation of hepatic stellate cells (HSCs), which transdifferentiate into HSC myofibroblasts and produce the extracellular matrix (ECM) that forms the fibrotic scar. While the progression of fibrosis is understood to be the cause of end stage liver disease, there are currently no approved therapies directed at interfering with the activity of HSC myofibroblasts. Methods We performed a high-throughput small interfering RNA (siRNA) screen in primary human HSC myofibroblasts targeting RNAs from >9,500 genes to identify those that promote the fibrotic phenotype of HSCs. The screen identified ABHD17B (Abhydrolase domain containing 17B, depalmitoylase), which was evaluated through loss-of-function studies in multiple primary human HSC lines. Structural analysis was performed to identify key amino acids in the hydrolase pocket of ABHD17B, and depalmitoylase inhibitors were evaluated. Protein partners were identified by mass spectrometry (MS), and Abhd17b−/− mice were challenged with carbon tetrachloride (CCl 4 ) as a model of chronic liver injury. Results Depletion of ABHD17B promotes the inactivation of HSCs, characterized by reduced COL1A1 and ACTA2 expression and accumulation of lipid droplets. RNA-seq and MS analysis also indicated a broader impact on ECM production and cytoskeletal organization. Mice deficient in Abhd17b are viable, demonstrate normal liver histology, and are protected from fibrosis in the setting of in vivo liver injury. While ABHD17B is a depalmitoylase, inhibiting this function alone is not sufficient to affect the fibrotic activity of HSCs. Conclusions ABHD17B promotes fibrosis through pathways independent of depalmitoylation that include regulating expression of COL1A1 and other ECM genes and interacting with proteins involved in cytoskeletal organization, contractility, and adhesion. Targeting ABHD17B may have potential as an antifibrotic therapy.
1

Hepatic mTORC1 signaling activates ATF4 as part of its metabolic response to feeding and insulin

Vanessa Byles et al.May 3, 2021
Abstract Objective The mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) is dynamically regulated by fasting and feeding cycles in the liver to promote protein and lipid synthesis while suppressing autophagy. However, beyond these functions, the metabolic response of the liver to feeding and insulin signaling orchestrated by mTORC1 remains poorly defined. Here, we determine whether ATF4, a stress responsive transcription factor recently found to be independently regulated by mTORC1 signaling in proliferating cells, is responsive to hepatic mTORC1 signaling to alter hepatocyte metabolism. Methods ATF4 protein levels and expression of canonical gene targets were analyzed in the liver following fasting and physiological feeding in the presence or absence of the mTORC1 inhibitor rapamycin. Primary hepatocytes from wild-type or liver-specific Atf4 knockout ( LAtf4 KO ) mice were used to characterize the effects of insulin-stimulated mTORC1-ATF4 function on hepatocyte gene expression and metabolism. Both unbiased steady-state metabolomics and stable-isotope tracing methods were employed to define mTORC1 and ATF4-dependent metabolic changes. RNA-sequencing was used to determine global changes in feeding-induced transcripts in the livers of wild-type versus LAtf4 KO mice. Results We demonstrate that ATF4 and its metabolic gene targets are stimulated by mTORC1 signaling in the liver in response to feeding and in a hepatocyte-intrinsic manner by insulin. While we demonstrate that de novo purine and pyrimidine synthesis is stimulated by insulin through mTORC1 signaling in primary hepatocytes, this regulation was independent of ATF4. Metabolomics and metabolite tracing studies revealed that insulin-mTORC1-ATF4 signaling stimulates pathways of non-essential amino acid synthesis in primary hepatocytes, including those of alanine, aspartate, methionine, and cysteine, but not serine. Conclusion The results demonstrate that ATF4 is a novel metabolic effector of mTORC1 in liver, extending the molecular consequences of feeding and insulin-induced mTORC1 signaling in this key metabolic tissue to the control of amino acid metabolism.
1

Nanchangmycin regulates FYN, FAK and ERK to control the fibrotic activity of hepatic stellate cells

Wenyang Li et al.Oct 9, 2021
Abstract Chronic liver injury causes fibrosis, characterized by the formation of scar tissue resulting from excessive accumulation of extracellular matrix (ECM) proteins. Hepatic stellate cell (HSC) myofibroblasts are the primary cell type responsible for liver fibrosis, yet there are currently no therapies directed at inhibiting the activity of HSC myofibroblasts. To search for potential anti-fibrotic drugs, we performed a high-throughput compound screen in primary human HSC myofibroblasts and identified 19 small molecules that induce HSC inactivation, including the polyether ionophore nanchangmycin (NCMC). NCMC induces lipid re-accumulation while reducing collagen expression, deposition of collagen in the extracellular matrix, cell proliferation, and migration. We find that NCMC increases cytosolic Ca 2+ and reduces the phosphorylated protein levels of FYN, FAK, ERK1/2, HSP27 and STAT5B. Further, depletion of each of these kinases suppress COL1A1 expression. These studies reveal a signaling network triggered by NCMC to inactivate HSC myofibroblasts and reduce expression of proteins that compose the fibrotic scar. The identification of the antifibrotic effects of NCMC and the pathways by which NCMC inhibits fibrosis provides new tools and therapeutic targets to combat the development and progression of liver fibrosis.
0

Drosophila PDGF/VEGF signaling from muscles to hepatocyte-like cells protects against obesity

Arpan Ghosh et al.Dec 23, 2019
PDGF/VEGF ligands regulate a plethora of biological processes in multicellular organisms via autocrine, paracrine and endocrine mechanisms. Here, we investigated organ-specific roles of Drosophila PDGF/VEGF-like factors (Pvfs). We combine genetic approaches and single-nuclei sequencing to demonstrate that muscle-derived Pvf1 signals to the Drosophila hepatocyte-like cells/oenocytes to suppress lipid synthesis by activating the Pi3K/Akt1/mTOR signaling cascade in the oenocytes. Additionally, we show that this signaling axis regulates the rapid expansion of adipose tissue lipid stores observed in newly eclosed flies. Flies emerge after pupation with limited adipose tissue lipid stores and lipid levels are progressively restored via lipid synthesis. We find that pvf1 expression in the adult muscle increase rapidly during this stage and that muscle-to-oenocyte Pvf1 signaling inhibits restoration of adipose tissue lipid stores as the process reaches completion. Our findings provide the first evidence in a metazoan of a PDGF/VEGF ligand acting as a myokine that regulates systemic lipid homeostasis by activating mTOR in hepatocyte-like cells.Highlights