Many individuals with cancer are resistant to immunotherapies. Here, we identify the gene encoding the pyrimidine salvage pathway enzyme cytidine deaminase (CDA) among the top upregulated metabolic genes in several immunotherapy-resistant tumors. We show that CDA in cancer cells contributes to the uridine diphosphate (UDP) pool. Extracellular UDP hijacks immunosuppressive tumor-associated macrophages (TAMs) through its receptor P2Y

Abstract Chronic liver injury, as observed in non-alcoholic steatohepatitis (NASH), progressive fibrosis, and cirrhosis, remains poorly treatable. Steatohepatitis causes hepatocyte loss in part by a direct lipotoxic insult, which is amplified by derangements in the non-parenchymal cellular (NPC) interactive network wherein hepatocytes reside, including, hepatic stellate cells, liver sinusoidal endothelial cells and liver macrophages. To create an in vitro culture model encompassing all these cells that allows studying liver steatosis, inflammation and fibrosis caused by NASH, we here developed a fully defined hydrogel microenvironment, termed hepatocyte maturation (HepMat) gel, that supports maturation and maintenance of pluripotent stem cell (PSC)-derived hepatocyte- and NPC-like cells for at least one month. The HepMat-based co-culture system modeled key molecular and functional features of TGFβ-induced liver fibrosis and fatty-acid induced inflammation and fibrosis better than monocultures its constituent cell populations. The novel co-culture system should open new avenues for studying mechanisms underlying liver steatosis, inflammation and fibrosis as well as for assessing drugs counteracting these effects.

SUMMARY Cellular identity during development is under the control of transcription factors that form gene regulatory networks. However, the transcription factors and gene regulatory networks underlying cellular identity in the human adult pancreas remain largely unexplored. Here, we integrate multiple single-cell RNA-sequencing datasets of the human adult pancreas, totaling 7393 cells, and comprehensively reconstruct gene regulatory networks. We show that a network of 142 transcription factors forms distinct regulatory modules that characterize pancreatic cell types. We present evidence that our approach identifies regulators of cell identity in the human adult pancreas. We predict that HEYL, BHLHE41 and JUND are active in acinar, beta and alpha cells, respectively, and show that these proteins are present in the human adult pancreas as well as in human induced pluripotent stem cell (hiPSC)-derived islet cells. Using single-cell transcriptomics, we found that JUND represses beta cell genes in hiPSC-alpha cells. Both BHLHE41 and JUND depletion seemed to increase the number of sc-enterochromaffin cells in hiPSC-derived islets. The comprehensive gene regulatory network atlas can be explored interactively online. We anticipate our analysis to be the starting point for a more sophisticated dissection of how transcription factors regulate cell identity in the human adult pancreas. Furthermore, given that transcription factors are major regulators of embryo development and are often perturbed in diseases, a comprehensive understanding of how transcription factors work will be relevant in development and disease. HIGHLIGHTS Reconstruction of gene regulatory networks for human adult pancreatic cell types An interactive resource to explore and visualize gene expression and regulatory states Prediction of putative transcription factors that drive pancreatic cell identity BHLHE41 depletion in primary islets induces apoptosis

Obesity-associated inflammation is a key player in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), however the exact mechanisms remain incompletely understood. Here we demonstrate that macrophage scavenger receptor 1 (MSR1) is associated with the occurrence of hepatic lipid-laden foamy macrophages and correlates with the degree of steatosis and steatohepatitis in a large cohort of NAFLD patients. Mice lacking Msr1 are protected against high fat diet-induced metabolic disorder, showing less hepatic inflammation and fibrosis, reduced circulating fatty acids, increased lipid storage in the adipocytes and improved glucose tolerance. Moreover, MSR1 triggers diet-induced JNK-mediated inflammatory activation of macrophages independent of lipopolysaccharide. Taken together, our data suggest a critical role for MSR1 in lipid homeostasis and a potential therapeutic target for the treatment of NAFLD.