This is an issue edsumm for ng1939. Identification of the Palaeocene/Eocene thermal maximum in a marine sedimentary sequence. It shows that sea surface temperatures near the North Pole increased from roughly 18 degrees Celsius to over 23 degrees Celsius — such warm values imply the absence of ice and thus exclude the influence of ice-albedo feedbacks on this Arctic warming. Noonan syndrome is a developmental disorder characterized by short stature, facial dysmorphia, congenital heart defects and skeletal anomalies1. Increased RAS-mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling due to PTPN11 and KRAS mutations causes 50% of cases of Noonan syndrome2,3,4,5,6. Here, we report that 22 of 129 individuals with Noonan syndrome without PTPN11 or KRAS mutation have missense mutations in SOS1, which encodes a RAS-specific guanine nucleotide exchange factor. SOS1 mutations cluster at codons encoding residues implicated in the maintenance of SOS1 in its autoinhibited form. In addition, ectopic expression of two Noonan syndrome–associated mutants induces enhanced RAS and ERK activation. The phenotype associated with SOS1 defects lies within the Noonan syndrome spectrum but is distinctive, with a high prevalence of ectodermal abnormalities but generally normal development and linear growth. Our findings implicate gain-of-function mutations in a RAS guanine nucleotide exchange factor in disease for the first time and define a new mechanism by which upregulation of the RAS pathway can profoundly change human development.

Abstract The first Indian cases of COVID-19 caused by SARS-Cov-2 were reported in February 29, 2020 with a history of travel from Wuhan, China and so far above 4500 deaths have been attributed to this pandemic. The objectives of this study were to characterize Indian SARS-CoV-2 genome-wide nucleotide variations, trace ancestries using phylogenetic networks and correlate state-wise distribution of viral haplotypes with differences in mortality rates. A total of 305 whole genome sequences from 19 Indian states were downloaded from GISAID. Sequences were aligned using the ancestral Wuhan-Hu genome sequence (NC_045512.2). A total of 633 variants resulting in 388 amino acid substitutions were identified. Allele frequency spectrum, and nucleotide diversity (π) values revealed the presence of higher proportions of low frequency variants and negative Tajima’s D values across ORFs indicated the presence of population expansion. Network analysis highlighted the presence of two major clusters of viral haplotypes, namely, clade G with the S:D614G, RdRp: P323L variants and a variant of clade L [L v ] having the RdRp:A97V variant. Clade G genomes were found to be evolving more rapidly into multiple sub-clusters including clade GH and GR and were also found in higher proportions in three states with highest mortality rates namely, Gujarat, Madhya Pradesh and West Bengal.

Abstract Introduction Interaction of human host and its pathogen M.tuberculosis drives tuberculosis disease, resulting in dysregulation of host gene expression. We re-analyzed host gene expression datasets of TB to identify and validate a cellular circuit by interlinking the DEGs with their target miRNAs, GWAS hits associated with immunological phenotypes mapping to the DEGs and associated cellular subtypes through bioinformatic and experimental approaches. Methodology DEGs were identified systematically through re-analysis of whole blood host transcriptomic datasets of treatment-naive TB patients, obtained from public repositories having at least 1.2 fold change of expression and FDR corrected p-value <0.05. Using well characterized M.tb antigens: Ag85 complex, LAM, CFP10 and ESAT6, we evaluated their effect on the expression of a subset of the top DEGs with at least two fold change of expression in a monocytic cell line THP1 with or without differentiation into a macrophage-like state with PMA and a T cell line Jurkat E6-1. Results We discovered 305 DEGs (236 up and 69 down-regulated genes) out of which 23 (21 up and 2 down-regulated genes) were top DEGs. Overall, innate immune and myeloid cell associated pathways were enriched for up-regulated genes while T cell associated pathways were enriched for down-regulated genes. Among top DEGs, EPSTI1 was predominantly up-regulated in macrophages while SERPING1 was universally up-regulated in the monocyte model by all antigens. The down-regulation of gene expression was replicated by ESAT6 in T cell line by significantly down-regulating a top down-regulated gene LRRN3 .