Matthew Hurles and colleagues report exome sequencing of 1,891 individuals with syndromic or nonsyndromic congenital heart defects (CHD). They found that nonsyndromic CHD patients were enriched for protein-truncating variants in CHD-associated genes inherited from unaffected parents and identified three new syndromic CHD disorders caused by de novo mutations. Congenital heart defects (CHDs) have a neonatal incidence of 0.8–1% (refs. 1,2). Despite abundant examples of monogenic CHD in humans and mice, CHD has a low absolute sibling recurrence risk (∼2.7%)3, suggesting a considerable role for de novo mutations (DNMs) and/or incomplete penetrance4,5. De novo protein-truncating variants (PTVs) have been shown to be enriched among the 10% of 'syndromic' patients with extra-cardiac manifestations6,7. We exome sequenced 1,891 probands, including both syndromic CHD (S-CHD, n = 610) and nonsyndromic CHD (NS-CHD, n = 1,281). In S-CHD, we confirmed a significant enrichment of de novo PTVs but not inherited PTVs in known CHD-associated genes, consistent with recent findings8. Conversely, in NS-CHD we observed significant enrichment of PTVs inherited from unaffected parents in CHD-associated genes. We identified three genome-wide significant S-CHD disorders caused by DNMs in CHD4, CDK13 and PRKD1. Our study finds evidence for distinct genetic architectures underlying the low sibling recurrence risk in S-CHD and NS-CHD.

Abstract Congenital Heart Disease (CHD) affects approximately 7-9 children per 1000 live births. Numerous genetic studies have established a role for rare genomic variants at the copy number variation (CNV) and single nucleotide variant level. In particular, the role of de novo mutations (DNM) has been highlighted in syndromic and non-syndromic CHD. To identify novel haploinsufficient CHD disease genes we performed an integrative analysis of CNVs and DNMs identified in probands with CHD including cases with sporadic thoracic aortic aneurysm (TAA). We assembled CNV data from 7,958 cases and 14,082 controls and performed a gene-wise analysis of the burden of rare genomic deletions in cases versus controls. In addition, we performed mutation rate testing for DNMs identified in 2,489 parent-offspring trios. Our combined analysis revealed 21 genes which were significantly affected by rare genomic deletions and/or constrained non-synonymous de novo mutations in probands. Fourteen of these genes have previously been associated with CHD while the remaining genes ( FEZ1, MYO16, ARID1B, NALCN, WAC, KDM5B and WHSC1 ) have only been associated in singletons and small cases series, or show new associations with CHD. In addition, a systems level analysis revealed shared contribution of CNV deletions and DNMs in CHD probands, affecting protein-protein interaction networks involved in Notch signaling pathway, heart morphogenesis, DNA repair and cilia/centrosome function. Taken together, this approach highlights the importance of re-analyzing existing datasets to strengthen disease association and identify novel disease genes.

Introduction: Multicenter studies show that demographic and CMR-based volumetrics and strain predict death, ventricular tachycardia and fibrillation (DVTF) in repaired tetralogy of Fallot (rTOF). We developed a novel deep learning method to calculate radial (RS) and circumferential strain (CS) from end-diastole (ED) to other key frames: mid systole (MS), end-systole (ES), peak flow (PF) in diastole, and mid-diastole (MD) (called ED2K), as well as from each key frame to the next (called K2K strain), for each left ventricle (LV) segment. Hypothesis: We hypothesized that: H1) ED-ES strain; H2) septal strain; and H3) diastolic strain would be additionally predictive of DVTF as compared to a traditional model. Approach: 704 patients combined from the German Competence Network and INDICATOR cohorts had ED2K and K2K strain values calculated using CMR short axis stack. We first created a 4-variable “traditional” logistic regression model including age at CMR, RVEF%, LVEF% and RVESVi. We then separately added ED2K and K2K parameters to assess increased ability to discriminate DVTF, measured by the c-statistic. Results: In univariate analyses, H1: ED to ES RS and CS; H2: multiple systolic septal and non-septal variables; and H3: overall diastolic RS and CS were significantly associated with DVTF, with c-statistics between 0.65 and 0.73 (n=56, Table 1). When added to the traditional model, H1: ED to ES CS; and H2: septal and non-septal CS slightly improved model performance (Table 2). Model calibration was adequate for all models. Conclusion: Our key-frame specific strain recapitulates the CS prediction of adverse events in rTOF, and slightly improves prediction in a multiparameter model. Future work includes external validation.

Motivation: In patients with repaired tetralogy of Fallot prolonged exposure to the right ventricular (RV) pressure and/or volume overload can affect the function of both RV and left ventricle (LV). Goal(s): We aimed to investigate the link between RV function and RV and LV shape variation. Approach: We combined biomechanical modeling (i.e., provides RV contractility) with statistical shape modeling to quantify function and shape interaction. Results: Higher values of RV contractility were associated with a compressed LV cavity with associated septal flattening. No meaningful relationship was identified between RV function and RV endocardial shape. Impact: The link between anatomy and function can be studied with unprecedented detail in rTOF by combining biomechanical and statistical modeling frameworks from MRI. Such an approach facilitates the discovery of new disease mechanisms.