Matthew Hurles and colleagues report exome sequencing of 1,891 individuals with syndromic or nonsyndromic congenital heart defects (CHD). They found that nonsyndromic CHD patients were enriched for protein-truncating variants in CHD-associated genes inherited from unaffected parents and identified three new syndromic CHD disorders caused by de novo mutations. Congenital heart defects (CHDs) have a neonatal incidence of 0.8–1% (refs. 1,2). Despite abundant examples of monogenic CHD in humans and mice, CHD has a low absolute sibling recurrence risk (∼2.7%)3, suggesting a considerable role for de novo mutations (DNMs) and/or incomplete penetrance4,5. De novo protein-truncating variants (PTVs) have been shown to be enriched among the 10% of 'syndromic' patients with extra-cardiac manifestations6,7. We exome sequenced 1,891 probands, including both syndromic CHD (S-CHD, n = 610) and nonsyndromic CHD (NS-CHD, n = 1,281). In S-CHD, we confirmed a significant enrichment of de novo PTVs but not inherited PTVs in known CHD-associated genes, consistent with recent findings8. Conversely, in NS-CHD we observed significant enrichment of PTVs inherited from unaffected parents in CHD-associated genes. We identified three genome-wide significant S-CHD disorders caused by DNMs in CHD4, CDK13 and PRKD1. Our study finds evidence for distinct genetic architectures underlying the low sibling recurrence risk in S-CHD and NS-CHD.

Abstract Congenital Heart Disease (CHD) affects approximately 7-9 children per 1000 live births. Numerous genetic studies have established a role for rare genomic variants at the copy number variation (CNV) and single nucleotide variant level. In particular, the role of de novo mutations (DNM) has been highlighted in syndromic and non-syndromic CHD. To identify novel haploinsufficient CHD disease genes we performed an integrative analysis of CNVs and DNMs identified in probands with CHD including cases with sporadic thoracic aortic aneurysm (TAA). We assembled CNV data from 7,958 cases and 14,082 controls and performed a gene-wise analysis of the burden of rare genomic deletions in cases versus controls. In addition, we performed mutation rate testing for DNMs identified in 2,489 parent-offspring trios. Our combined analysis revealed 21 genes which were significantly affected by rare genomic deletions and/or constrained non-synonymous de novo mutations in probands. Fourteen of these genes have previously been associated with CHD while the remaining genes ( FEZ1, MYO16, ARID1B, NALCN, WAC, KDM5B and WHSC1 ) have only been associated in singletons and small cases series, or show new associations with CHD. In addition, a systems level analysis revealed shared contribution of CNV deletions and DNMs in CHD probands, affecting protein-protein interaction networks involved in Notch signaling pathway, heart morphogenesis, DNA repair and cilia/centrosome function. Taken together, this approach highlights the importance of re-analyzing existing datasets to strengthen disease association and identify novel disease genes.

It is currently unknown whether high-resolution 3D-mapping and micro-electrodes add meaningful benefits in catheter ablation of Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrome and challenging, e.g. para-Hisian accessory pathways (APs). To compare the mapping resolution, acute success and complication rates in patients with WPW syndrome undergoing a first-time catheter ablation using only a contact force-sensing ablation catheter for mapping or a multi-electrode high-resolution mapping catheter. Fifty consecutive 3D-mapping procedures for WPW syndrome using a 3.5-mm ablation catheter (n = 27) or a multi-electrode high-resolution catheter (n = 23) were retrospectively analyzed regarding mapping resolution defined as first 5/10 msec isochronal activation area, number of RF applications to achieve AP block, occurence of AP automaticity during RF delivery, and acute success and complication rates. Catheter ablation was successful in 48/50 patients with a median of 1 (IQR 1–2) RF applications. Compared to ablation catheter mapping, high-resolution mapping showed a significantly smaller isochronal activation area in the first 5/10 msec (1.25 ± 0.29 vs 0.15 ± 0.03 cm2; P < 0.001 and 3.41 ± 0.58 vs 0.55 ± 0.12 cm2; P < 0.0001) and significantly higher incidence of AP automaticity during RF delivery (0 vs 22 %; P < 0.05). In para-Hisian APs, micro-electrodes recorded distinct His electrograms and AP potentials without fusion and without AP bumping permitting safe and effective para-Hisian AP ablation. High-resolution mapping increases the mapping accuracy of the AP and its insertion site leading to a significantly higher incidence of AP automaticity during RF delivery. Micro-electrodes provide clinically relevant advantages in para-hisian AP mapping improving efficacy and safety of para-Hisian AP ablation.

Abstract Background Hypothermia is a neuroprotective strategy during cardiopulmonary bypass. Rewarming entailing a rapid rise in cerebral metabolism might lead to secondary neurological sequelae. In this pilot study, we aimed to validate the hypothesis that a slower rewarming rate would lower the risk of cerebral hypoxia and seizures in infants. Methods This is a prospective, clinical, single-center study. Infants undergoing cardiac surgery in hypothermia were rewarmed either according to the standard (+1°C in < 5 minutes) or a slow (+1°C in > 5–8 minutes) rewarming strategy. We monitored electrocortical activity via amplitude-integrated electroencephalography (aEEG) and cerebral oxygenation by near-infrared spectroscopy during and after surgery. Results Fifteen children in the standard rewarming group (age: 13 days [5–251]) were cooled down to 26.6°C (17.2–29.8) and compared with 17 children in the slow-rewarming group (age: 9 days [4–365]) with a minimal temperature of 25.7°C (20.1–31.4). All neonates in both groups (n = 19) exhibited suppressed patterns compared with 28% of the infants > 28 days (p < 0.05). During rewarming, only 26% of the children in the slow-rewarming group revealed suppressed aEEG traces (vs. 41%; p = 0.28). Cerebral oxygenation increased by a median of 3.5% in the slow-rewarming group versus 1.5% in the standard group (p = 0.9). Our slow-rewarming group revealed no aEEG evidence of any postoperative seizures (0 vs. 20%). Conclusion These results might indicate that a slower rewarming rate after hypothermia causes less suppression of electrocortical activity and higher cerebral oxygenation during rewarming, which may imply a reduced risk of postoperative seizures.

Abstract OBJECTIVES The use of ventricular assist devices in children is increasing. However, absolute numbers in individual centers and countries remain small. Collaborative efforts such as the Paedi-EUROMACS are therefore essential in order to combine international experience with paediatric ventricular assist devices. In this paper, the results from the fourth Paedi-EUROMACS report are presented. METHODS All paediatric (&lt;19 years) patients supported by a ventricular assist device from the EUROMACS database were included. Patients are stratified into a congenital heart disease group and a group with a non-congenital aetiology. Endpoints included mortality, transplantation and recovery. Cox proportional hazard models were used to explore associated factors for mortality, cerebrovascular accident, and pump thrombosis. RESULTS 590 primary implantations were included. The congenital group was significantly younger (2.5 versus 8.0 years respectively, p &lt; 0.001) and were more commonly supported by a pulsatile flow device (73.5% vs 59.9%, p &lt; 0.001). Mortality was significantly higher in the congenital group (30.8 vs 20.4%; p = 0.009) than in the non-congenital group. However, in multivariable analyses, congenital heart disease was not significantly associated with mortality (HR 1.285, CI 0.8111–2.036, p = 0.740). Pump thrombosis was the most frequently reported adverse event (377 events in 132 patients; 0.925 events per patient-year) and was significantly associated with BSA (HR 0.524 CI 0.333–0.823, p = 0.005), congenital heart disease (HR 1.641 CI 1.054–2.555, p = 0.028) and pulsatile flow support (HR 2.345 CI 1.406–3.910, p = 0.001) in multivariable analyses. CONCLUSIONS This fourth Paedi-EUROMACS report highlights the increasing use of paediatric ventricular assist devices. The patient populations with congenital and non-congenital aetiology exhibit distinct characteristics and clinical outcomes.

Abstract Background Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) can influence pharmacokinetics. We investigated the vancomycin dosage in children on ECMO compared to critically ill children to determine the necessary dosage adjustment on ECMO. Methods Eight-year, single-center, retrospective cohort study at a tertiary heart center's pediatric cardiac intensive care unit (ICU) of children undergoing ECMO support. Our control group (non-ECMO) was critically ill children with delayed sternal closure after cardiac surgery. We included consecutively all children undergoing vancomycin administration. The starting dose was 10 to 15 mg/kg BW per dose, every 8 to 12 hours depending on age. The vancomycin trough level was maintained in the 10 to 20 μg/ml range. Results 85 total courses on ECMO and 99 non-ECMO courses were included. The ECMO group's daily vancomycin dose was significantly lower than non-ECMO's at a median of 33.3 and 38.5 mg/kg/d, respectively (p < 0.001). Vancomycin serum trough levels were similar between groups and within the target range. The ECMO group's daily vancomycin dose dropped faster over time, with a dose on day 3 of 28.7 and 33.7 mg/kg/d, respectively. The impact of renal function on vancomycin dosing was more apparent in the ECMO group. If the renal function was reduced at the start of treatment, the vancomycin dose was lower in the ECMO group compared to the non-ECMO group with renal impairment (22.5 vs. 42.1 mg/kg/d; p < 0.001). When renal function was normal, the doses were similar between groups. Conclusion In children on ECMO with impaired renal function at treatment initiation, lower vancomycin doses were necessary. Early therapeutic drug monitoring, even before reaching a steady state, should be considered.