The emergency use authorization of two mRNA vaccines in less than a year from the emergence of SARS-CoV-2 represents a landmark in vaccinology1,2. Yet, how mRNA vaccines stimulate the immune system to elicit protective immune responses is unknown. Here we used a systems vaccinology approach to comprehensively profile the innate and adaptive immune responses of 56 healthy volunteers who were vaccinated with the Pfizer–BioNTech mRNA vaccine (BNT162b2). Vaccination resulted in the robust production of neutralizing antibodies against the wild-type SARS-CoV-2 (derived from 2019-nCOV/USA_WA1/2020) and, to a lesser extent, the B.1.351 strain, as well as significant increases in antigen-specific polyfunctional CD4 and CD8 T cells after the second dose. Booster vaccination stimulated a notably enhanced innate immune response as compared to primary vaccination, evidenced by (1) a greater frequency of CD14+CD16+ inflammatory monocytes; (2) a higher concentration of plasma IFNγ; and (3) a transcriptional signature of innate antiviral immunity. Consistent with these observations, our single-cell transcriptomics analysis demonstrated an approximately 100-fold increase in the frequency of a myeloid cell cluster enriched in interferon-response transcription factors and reduced in AP-1 transcription factors, after secondary immunization. Finally, we identified distinct innate pathways associated with CD8 T cell and neutralizing antibody responses, and show that a monocyte-related signature correlates with the neutralizing antibody response against the B.1.351 variant. Collectively, these data provide insights into the immune responses induced by mRNA vaccination and demonstrate its capacity to prime the innate immune system to mount a more potent response after booster immunization. Profiling the immune responses of 56 volunteers vaccinated with BNT162b2 reveals how this mRNA vaccine primes the innate immune system to mount a potent response to SARS-CoV-2 after booster immunization.

During the SARS-CoV-2 pandemic, novel and traditional vaccine strategies have been deployed globally. We investigated whether antibodies stimulated by mRNA vaccination (BNT162b2), including third-dose boosting, differ from those generated by infection or adenoviral (ChAdOx1-S and Gam-COVID-Vac) or inactivated viral (BBIBP-CorV) vaccines. We analyzed human lymph nodes after infection or mRNA vaccination for correlates of serological differences. Antibody breadth against viral variants is lower after infection compared with all vaccines evaluated but improves over several months. Viral variant infection elicits variant-specific antibodies, but prior mRNA vaccination imprints serological responses toward Wuhan-Hu-1 rather than variant antigens. In contrast to disrupted germinal centers (GCs) in lymph nodes during infection, mRNA vaccination stimulates robust GCs containing vaccine mRNA and spike antigen up to 8 weeks postvaccination in some cases. SARS-CoV-2 antibody specificity, breadth, and maturation are affected by imprinting from exposure history and distinct histological and antigenic contexts in infection compared with vaccination.

Abstract Motivation The Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) pandemic poses a huge threat to human public health. Viral sequence data plays an important role in the scientific prevention and control of epidemics. A comprehensive virus database will be vital useful for virus data retrieval and deep analysis. To promote sharing of virus data, several virus databases and related analyzing tools have been created. Results To facilitate virus research and promote the global sharing of virus data, we present here VirusDIP, a one-stop service platform for archive, integration, access, analysis of virus data. It accepts the submission of viral sequence data from all over the world and currently integrates data resources from the National GeneBank Database (CNGBdb), Global initiative on sharing all influenza data (GISAID), and National Center for Biotechnology Information (NCBI). Moreover, based on the comprehensive data resources, BLAST sequence alignment tool and multi-party security computing tools are deployed for multi-sequence alignment, phylogenetic tree building and global trusted sharing. VirusDIP is gradually establishing cooperation with more databases, and paving the way for the analysis of virus origin and evolution. All public data in VirusDIP are freely available for all researchers worldwide. Availability https://db.cngb.org/virus/ Contact weixiaofeng@cngb.org

Abstract With the application and development of high-throughput sequencing technology in life and health sciences, massive multi-dimensional biological data brings the problem of efficient management and utilization. Database development and biocuration are the prerequisites for the reuse of these big data. Here, relying on China National GeneBank (CNGB), we present CNGB Sequence Archive (CNSA) for archiving omics data, including raw sequencing data and its analytical data and related metadata which are organized into six objects, namely Project, Sample, Experiment, Run, Assembly, and Variation at present. Moreover, CNSA has created the correlation model of living samples, sample information, and analytical data on some projects, so that all data can be traced throughout the life cycle from the living sample to the sample information to the analytical data. Complying with the data standards commonly used in the life sciences, CNSA is committed to building a comprehensive and curated data repository for the storage, management and sharing of omics data, improving the data standards, and providing free access to open data resources for worldwide scientific communities to support academic research and the bio-industry. Database URL: https://db.cngb.org/cnsa/

In many clinical settings, an active-controlled trial design (e.g., a non-inferiority or superiority design) is often used to compare an experimental medicine to an active control (e.g., an FDA-approved, standard therapy). One prominent example is a recent phase 3 efficacy trial, HIV Prevention Trials Network Study 084 (HPTN 084), comparing long-acting cabotegravir, a new HIV pre-exposure prophylaxis (PrEP) agent, to the FDA-approved daily oral tenofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine (TDF/FTC) in a population of heterosexual women in 7 African countries. One key complication of interpreting study results in an active-controlled trial like HPTN 084 is that the placebo arm is not present and the efficacy of the active control (and hence the experimental drug) compared to the placebo can only be inferred by leveraging other data sources. In this article, we study statistical inference for the intention-to-treat (ITT) effect of the active control using relevant historical placebo-controlled trials data under the potential outcomes (PO) framework. We highlight the role of adherence and unmeasured confounding, discuss in detail identification assumptions and two modes of inference (point versus partial identification), propose estimators under identification assumptions permitting point identification, and lay out sensitivity analyses needed to relax identification assumptions. We applied our framework to estimating the intention-to-treat effect of daily oral TDF/FTC versus placebo in HPTN 084 using data from an earlier Phase 3, placebo-controlled trial of daily oral TDF/FTC (Partners PrEP).

Incidence estimation of HIV infection can be performed using recent infection testing algorithm (RITA) results from a cross-sectional sample. This allows practitioners to understand population trends in the HIV epidemic without having to perform longitudinal follow-up on a cohort of individuals. The utility of the approach is limited by its precision, driven by the (low) sensitivity of the RITA at identifying recent infection. By utilizing results of previous HIV tests that individuals may have taken, we consider an enhanced RITA with increased sensitivity (and specificity). We use it to propose an enhanced estimator for incidence estimation. We prove the theoretical properties of the enhanced estimator and illustrate its numerical performance in simulation studies. We apply the estimator to data from a cluster-randomized trial to study the effect of community-level HIV interventions on HIV incidence. We demonstrate that the enhanced estimator provides a more precise estimate of HIV incidence compared to the standard estimator.