BackgroundThe medium-term effects of Coronavirus disease (COVID-19) on organ health, exercise capacity, cognition, quality of life and mental health are poorly understood.MethodsFifty-eight COVID-19 patients post-hospital discharge and 30 age, sex, body mass index comorbidity-matched controls were enrolled for multiorgan (brain, lungs, heart, liver and kidneys) magnetic resonance imaging (MRI), spirometry, six-minute walk test, cardiopulmonary exercise test (CPET), quality of life, cognitive and mental health assessments.FindingsAt 2–3 months from disease-onset, 64% of patients experienced breathlessness and 55% reported fatigue. On MRI, abnormalities were seen in lungs (60%), heart (26%), liver (10%) and kidneys (29%). Patients exhibited changes in the thalamus, posterior thalamic radiations and sagittal stratum on brain MRI and demonstrated impaired cognitive performance, specifically in the executive and visuospatial domains. Exercise tolerance (maximal oxygen consumption and ventilatory efficiency on CPET) and six-minute walk distance were significantly reduced. The extent of extra-pulmonary MRI abnormalities and exercise intolerance correlated with serum markers of inflammation and acute illness severity. Patients had a higher burden of self-reported symptoms of depression and experienced significant impairment in all domains of quality of life compared to controls (p<0.0001 to 0.044).InterpretationA significant proportion of patients discharged from hospital reported symptoms of breathlessness, fatigue, depression and had limited exercise capacity. Persistent lung and extra-pulmonary organ MRI findings are common in patients and linked to inflammation and severity of acute illness.FundingNIHR Oxford and Oxford Health Biomedical Research Centres, British Heart Foundation Centre for Research Excellence, UKRI, Wellcome Trust, British Heart Foundation.

The brainstem is directly involved in controlling blood pressure, respiration, sleep/wake cycles, pain modulation, motor, and cardiac output. As such it is of significant basic science and clinical interest. However, the brainstem's location close to major arteries and adjacent pulsatile cerebrospinal fluid filled spaces, means that it is difficult to reliably record functional magnetic resonance imaging (fMRI) data from. These physiological sources of noise generate time varying signals in fMRI data, which if left uncorrected can obscure signals of interest. In this Methods Article we will provide a practical introduction to the techniques used to correct for the presence of physiological noise in time series fMRI data. Techniques based on independent measurement of the cardiac and respiratory cycles, such as retrospective image correction (RETROICOR, Glover et al., 2000), will be described and their application and limitations discussed. The impact of a physiological noise model, implemented in the framework of the general linear model, on resting fMRI data acquired at 3 and 7 T is presented. Data driven approaches based such as independent component analysis (ICA) are described. MR acquisition strategies that attempt to either minimize the influence of physiological fluctuations on recorded fMRI data, or provide additional information to correct for their presence, will be mentioned. General advice on modeling noise sources, and its effect on statistical inference via loss of degrees of freedom, and non-orthogonality of regressors, is given. Lastly, different strategies for assessing the benefit of different approaches to physiological noise modeling are presented.

Abstract The study of the brain’s processing of sensory inputs from within the body (‘interoception’) has been gaining rapid popularity in neuroscience, where interoceptive disturbances are thought to exist across a wide range of chronic physiological and psychological conditions. Here we present a task and analysis procedure to quantify specific dimensions of breathing-related interoception, including interoceptive sensitivity (accuracy), decision bias, metacognitive bias, and metacognitive performance. Two major developments address some of the challenges presented by low trial numbers in interoceptive experiments: (i) a novel adaptive algorithm to maintain task performance at 70-75% accuracy; (ii) an extended hierarchical metacognitive model to estimate regression parameters linking metacognitive performance to relevant (e.g. clinical) variables. We demonstrate the utility of the task and analysis developments, using both simulated data and three empirical datasets. This methodology represents an important step towards accurately quantifying interoceptive dimensions from a simple experimental procedure that is compatible with clinical settings.

ABSTRACT Background Breathlessness in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is often discordant with airway pathophysiology (“over-perception”). Pulmonary rehabilitation has profound effects upon breathlessness, without influencing lung function. Learned associations can influence brain mechanisms of sensory perception. We therefore hypothesised that improvements in breathlessness with pulmonary rehabilitation may be explained by changing neural representations of learned associations, reducing “over-perception”. Methods In 31 patients with COPD, we tested how pulmonary rehabilitation altered the relationship between brain activity during learned associations with a word-cue task (using functional magnetic resonance imaging), clinical, and psychological measures of breathlessness. Results Improvements in breathlessness and breathlessness-anxiety correlated with reductions in word-cue related activity in the insula and anterior cingulate cortex (ACC) (breathlessness), and increased activations in attention regulation and motor networks (breathlessness-anxiety). Greater baseline (pre-rehabilitation) activity in the insula, ACC and prefrontal cortex correlated with the magnitude of improvement in breathlessness and breathlessness anxiety. Conclusions Pulmonary rehabilitation reduces the influence of learned associations upon neural processes that generate breathlessness. Patients with stronger word-cue related activity at baseline benefitted more from pulmonary rehabilitation. These findings highlight the importance of targeting learned associations within treatments for COPD, demonstrating how neuroimaging may contribute to patient stratification and more successful personalised therapy.

Abstract Asthma is one of many chronic diseases in which discordance between objectively measured pathophysiology and symptom burden is well recognised. Understanding the influences on symptom burden beyond pathophysiology could improve our ability to treat symptoms. While co-morbidities such as anxiety and depression may play a role, the impact of this relationship with symptoms on our ability to perceive bodily sensations (termed ‘interoception’), or even our general and symptom-specific attention is not yet understood. Here we studied 63 individuals with asthma and 30 healthy controls. Alongside physiological tests including spirometry, bronchodilator responsiveness, expired nitric oxide and blood eosinophils, we collected self-reported questionnaires covering affective factors such as anxiety and depression, as well as asthma symptoms and asthma-related quality of life (individuals with asthma only). Participants additionally completed a breathing-related interoception task and two attention tasks designed to measure responsiveness to general temporal/spatial cues and specific asthma-related threatening words. We conducted an exploratory factor analysis across the questionnaires which gave rise to key components of ‘Mood’ and ‘Symptoms’, and compared these to physiological, interoceptive and attention measures. While no relationships were found between symptoms and physiological measures in asthma alone, negative mood was related to both decreased interoceptive metacognitive sensitivity (‘insight’ into interoceptive performance) and metacognitive bias (confidence in interoceptive decisions), as well as increased effects of spatial orienting cues in both asthma and controls. Furthermore, the relationship between the extent of symptoms and negative mood revealed potential sub-groups within asthma, with those who displayed the most severe symptoms without concurrent negative mood also demonstrating altered physiological, interoceptive and attention measures. Our findings are a step towards understanding how both symptoms and mood are related to our ability to interpret bodily symptoms, and to explore how the balance between mood and symptoms may help us understand the heterogeneity in conditions such as asthma.

Abstract Quantifying pain currently relies upon subjective self-report. Alongside the inherent variability embedded within these metrics, added complications include the influence of ambiguous or prolonged noxious inputs, or in situations when communication may be compromised. As such, there is continued interest in the development of brain biomarkers of pain, such as in the form of neural ‘signatures’ of brain activity. However, issues pertaining to pain-related specificity remain, and by understanding the current limits of these signatures we can both progress their development and investigate the potentially generalizable properties of pain to other salient and/or somatomotor tasks. Here, we utilized two independent datasets to test one of the established Neural Pain Signatures (the NPS (Wager et al. 2013)). In Study 1, brain activity was measured using functional magnetic resonance imaging (fMRI) in 40 healthy subjects during experimentally induced breathlessness, conditioned anticipation of breathlessness and a simple finger opposition task. In Study 2, brain activity was again measured during anticipation and breathlessness in 19 healthy subjects, as well as a modulation with the opioid remifentanil. We were able to identify significant NPS-related brain activity during anticipation and perception of breathlessness, as well as during finger opposition using the global NPS. Furthermore, localised NPS responses were found in early somatomotor regions, bilateral insula and dorsal anterior cingulate for breathlessness and finger opposition. In contrast, no conditions were able to activate the local signature in the dorsal posterior insula - thought to be critical for pain perception. These results provide properties of the present boundaries of the NPS, and offer insight into the overlap between breathlessness and somatomotor conditions with pain.

Athletes regularly endure large increases in ventilation, and accompanying perceptions of breathlessness. While breathing perceptions often correlate poorly with objective measures of lung function in both health and clinical populations, we have previously demonstrated closer matching between subjective breathlessness and changes in ventilation in endurance athletes, suggesting that athletes may be more accurate during respiratory interoception. To better understand the link between exercise and breathlessness, we sought to identify the mechanisms by which the brain processing of respiratory perception might be optimised in athletes. Twenty endurance athletes and 20 sedentary controls underwent 7 Tesla functional magnetic resonance imaging. Inspiratory resistive loading induced conscious breathing perceptions (breathlessness), and a delay-conditioning paradigm was employed to evoke preceding periods of anticipation. Athletes demonstrated anticipatory brain activity that positively correlated with resulting breathing perceptions within key interoceptive areas, such as the thalamus, insula and primary sensorimotor cortices, which was negatively correlated in sedentary controls. Athletes also exhibited greater connectivity between interoceptive attention networks and primary sensorimotor cortex. These functional differences in athletic brains suggest that exercise may optimise processing of respiratory sensations. Future work may probe whether these brain mechanisms are harnessed when exercise is employed to treat breathlessness within chronic respiratory disease.

Effective management of distressing bodily symptoms (such as pain and breathlessness) is an important clinical goal. However, extensive variability exists in both symptom perception and treatment response. One theory for understanding variability in bodily perception is the Bayesian Brian Hypothesis, whereby symptoms may result from the combination of sensory inputs and prior expectations. In light of this theory, we explored the relationships between opioid responsiveness, behavioural/physiological symptom modulators and brain activity during anticipation of breathlessness. Methods: We utilised two existing opioid datasets to investigate the relationship between opioid efficacy and physiological/behavioural qualities, employing hierarchical cluster analyses in: 1) a clinical study in chronic obstructive pulmonary disease, and 2) a functional magnetic resonance brain imaging study of breathlessness in healthy volunteers. We also investigated how opioid efficacy relates to anticipatory brain activity using linear regression in the healthy volunteers. Results. Consistent across both datasets, diminished opioid efficacy was more closely associated with negative affect than with other physiological and behavioural properties. Furthermore, in healthy individuals, brain activity in the anterior cingulate and ventromedial prefrontal cortices during anticipation of breathlessness were inversely correlated with opioid effectiveness. Conclusion: Diminished opioid efficacy for relief of breathlessness may be associated with high negative affective qualities, and was correlated with the magnitude of brain activity during anticipation of breathlessness. Clinical implications: Negative affect and symptom expectations may influence perceptual systems to become less responsive to opioid therapy.

Abstract Introduction The sensation of breathlessness is often attributed to perturbations in cardio-pulmonary physiology, leading to changes in afferent signals. New evidence suggests that these signals are interpreted in the light of prior “expectations”. A misalignment between afferent signals and expectations may underly unexplained breathlessness. Using a novel immersive virtual reality (VR) exercise paradigm, we investigated whether manipulating an individual’s expectation of effort (determined by a virtual hill gradient) may alter their perception of breathlessness, independent from actual effort (the physical effort of cycling). Methods Nineteen healthy volunteers completed a single experimental session where they exercised on a cycle ergometer while wearing a VR headset. We created an immersive virtual cycle ride where participants climbed up 100 m hills with virtual gradients of 4%, 6%, 8%, 10% and 12%. Each virtual hill gradient was completed twice: once with a 4% cycling ergometer resistance and once with a 6% resistance, allowing us to dissociate expected effort (virtual hill gradient) from actual effort (physical effort of pedalling). At the end of each hill, participants reported their perceived breathlessness. Linear mixed effects models were used to examine the independent contribution of actual effort and expected effort to ratings of breathlessness (0-10 scale). Results Expectation of effort (effect estimate ± std. error, 0.63 ± 0.11, p <0.001) and actual effort (0.81 ± 0.21, p <0.001) independently explained subjective ratings of breathlessness, with comparable contributions of 19% and 18%, respectively. Additionally, we found that effort expectation accounted for 6% of participants’ physical effort of pedalling and was a significant, independent predictor (0.09 ± 0.03; p =0.001). Conclusions An individuals’ expectation of effort is equally important for forming perceptions of breathlessness as the actual effort required to cycle. A new VR paradigm enables this to be experimentally studied and could be used to re-align breathlessness and enhance training programmes.