Summary

 Eradicating tumor dormancy that develops following epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment of EGFR-mutant non-small cell lung cancer, is an attractive therapeutic strategy but the mechanisms governing this process are poorly understood. Blockade of ERK1/2 reactivation following EGFR TKI treatment by combined EGFR/MEK inhibition uncovers cells that survive by entering a senescence-like dormant state characterized by high YAP/TEAD activity. YAP/TEAD engage the epithelial-to-mesenchymal transition transcription factor SLUG to directly repress pro-apoptotic BMF, limiting drug-induced apoptosis. Pharmacological co-inhibition of YAP and TEAD, or genetic deletion of YAP1, all deplete dormant cells by enhancing EGFR/MEK inhibition-induced apoptosis. Enhancing the initial efficacy of targeted therapies could ultimately lead to prolonged treatment responses in cancer patients.

Allosteric kinase inhibitors offer a potentially complementary therapeutic strategy to ATP-competitive kinase inhibitors due to their distinct sites of target binding. In this study, we identify and study a mutant-selective EGFR allosteric inhibitor, JBJ-04-125-02, which as a single agent can inhibit cell proliferation and EGFRL858R/T790M/C797S signaling in vitro and in vivo. However, increased EGFR dimer formation limits treatment efficacy and leads to drug resistance. Remarkably, osimertinib, an ATP-competitive covalent EGFR inhibitor, uniquely and significantly enhances the binding of JBJ-04-125-02 for mutant EGFR. The combination of osimertinib and JBJ-04-125-02 results in an increase in apoptosis, a more effective inhibition of cellular growth, and an increased efficacy in vitro and in vivo compared with either single agent alone. Collectively, our findings suggest that the combination of a covalent mutant-selective ATP-competitive inhibitor and an allosteric EGFR inhibitor may be an effective therapeutic approach for patients with EGFR-mutant lung cancer. SIGNIFICANCE: The clinical efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKI) in EGFR-mutant lung cancer is limited by acquired drug resistance, thus highlighting the need for alternative strategies to inhibit EGFR. Here, we identify a mutant EGFR allosteric inhibitor that is effective as a single agent and in combination with the EGFR TKI osimertinib.This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 813.

Abstract Temporal regulation of super-enhancer (SE) driven lineage specific transcription factors (TFs) underlies normal developmental programs. Neuroblastoma (NB) arises from an inability of sympathoadrenal progenitors to exit a self-renewal program and terminally differentiate. To identify critical SEs driving TF regulators of NB, we utilized NB cells in which all-trans retinoic acid (ATRA) induces growth arrest and differentiation. H3K27ac ChIP-seq paired with RNA-seq over a time course of ATRA treatment revealed SEs moving in a coordinated manner with four distinct temporal patterns (clusters). SEs that decreased with ATRA linked to 24 TFs involved in stem cell development/specialization ( MYCN, GATA3, SOX11) along with LMO1 , a transcriptional coregulator and oncogene identified via a genome-wide association study (GWAS) of NB. H3K27ac levels and GATA3 binding at the NB-associated rs2168101 site of the LMO1 SE were reduced with ATRA treatment, resulting in 1.46 fold decreased LMO1 expression. The SOX11 SE was lost coincident with a 50% decrease in mRNA after 8 days of ATRA treatment. CRISPR-Cas9 screening and siRNA inhibition showed a dependency on SOX11 for cell growth in NB cell lines. Silencing of the SOX11 SE using dCAS9-KRAB targeted guides caused a 40% decrease in SOX11 mRNA and inhibited cell growth. Three other TF SE clusters had sequential waves of activation at 2, 4 and 8 days of ATRA treatment and involved TFs regulating neural development ( GATA2 and SOX4 ). Silencing of the gained SOX4 SE using dCAS9-KRAB targeting, caused a 50% decrease in SOX4 expression and attenuated expression of ATRA-induced differentiation genes. Our study has identified candidate oncogenic lineage drivers of NB self-renewal and TFs critical for implementing a differentiation program.

ABSTRACT Noradrenergic neuroblastoma (NB) is characterized by a core transcriptional regulatory circuitry (CRC) comprised of transcription factors (TFs) such as PHOX2B, HAND2 and GATA3, which form a network with MYCN. Physiological levels of MYCN mainly binds to promoters but aberrantly upregulated MYCN in NB also binds to enhancers. How MYCN invades enhancers, and what role the CRC TFs play in this process is unknown. Here we find that HAND2 assists MYCN to invade enhancers through an “ indirect cooperative ” TF-DNA binding mechanism. HAND2 cooperates with MYCN to compete with nucleosomes and regulate global gene transcription. The treatment of NB with an Aurora A kinase inhibitor plus HDAC inhibitor potently downregulates both MYCN and the CRC TFs and suppresses MYCN -amplified NB tumor growth. Our study identifies a “ cooperative collaboration ” among MYCN and CRC TFs and the simultaneous targeting these TFs is an effective way to treat this aggressive pediatric tumor.

Abstract Background Potentially inappropriate medications (PIMs) are common among older adults with cancer, but their association with overall survival (OS) among non-small cell lung cancer (NSCLC) patients remains unclear. This study aimed to investigate the association between the use of PIMs and OS in patients with NSCLC. Methods In this cohort study, we included patients ≥ 65 years with newly diagnosed NSCLC from January 2014 to December 2020. Potentially inappropriate medication (PIM) is defined by the Beers criteria of 2019 at baseline and within six months following the initiation of systemic therapy. Multivariable Cox regression model was built to assess the association between PIMs and overall survival (OS). Results We finally included 338 patients with a median follow-up for OS of 1777 days. The prevalence of patients receiving at least one PIM was 39.9% (135/338) and 61.2% (71/116) at baseline and after systemic therapy, respectively. The most important factor associated with PIM use was the number of prescribed medications ( P < 0.001). Baseline PIM use and PIM after systemic therapy were significantly associated with inferior OS (476 days vs. 844 days, P = 0.044; and 633 days vs. 1600 days, P = 0.007; respectively). In multivariable analysis, both baseline PIM use and PIM after systemic therapy were independent predictors of poor prognosis (adjusted HR, 1.33; 95% CI, 1.01–1.75; P = 0.041; and adjusted HR, 1.86; 95% CI, 1.11–3.14; P = 0.020; respectively). Conclusions PIMs are prevalent among older patients with NSCLC and are independent predictors of NSCLC prognosis. There is an urgent need for clinicians to conduct medication reconciliation and appropriate deprescribing for this population, especially for patients with multiple PIMs.

Background Chyle leaks (CL) is a significant postoperative complication following lymph node dissection in cancer patients. Persistent CK is related to a series of adverse outcomes. Nutritional management is considered an effectively strategy that treat CL. However, the existing evidence on nutritional management for this patient cohort fails to provide actionable clinical guidance. Aim This study was aimed to establish an evidence-based framework for nutritional management, offering reliable basis for clinical nursing practice. Methods Utilizing the “6S” mode, we conducted a systematic search of UpToDate, BMJ, Best Practice, Cochrane Library, Joanna Briggs Institute (JBI) Center for Evidence-Based Health Care Database, National Guideline Clearinghouse (NGC), Guidelines International Network (GIN), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Registered Nurses' Association of Ontario (RNAO), World Health Organization, Medlive, American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN), European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN), Web of Science, PubMed, Embase, CINAHL, China Biology Medicine (CBM), and China National Knowledge Infrastructure (CNKI) for all evidence on the nutritional management of postoperative coeliac leakage in cancer patients. This search included guidelines, evidence summaries, expert consensus, clinical decision-making, recommended practices, systematic evaluations or Meta-analyses, randomized controlled trials (RCTs), and class experiments. The search timeframe was from the library's establishment to June 2024. Quality assessment of the literature was completed independently by two researchers with professional evidence-based training and expert advice, and evidence was extracted and summarized for those that met the quality criteria. Results A total of 13 articles were included in the analysis, comprising two expert consensus, one guideline, one class of experimental studies, seven systematic evaluations, and two clinical decisions. We summarized 22 pieces of evidence across five categories: nutritional screening, assessment, and monitoring, timing of nutritional therapy, methods and approaches to nutritional therapy, nutrient requirements, and dietary modification strategies. Conclusion This study presents key evidence for nutritional management in cancer patients with CL post-surgery, emphasizing nutritional screening, assessment, timing and methods of therapy, and dietary adjustment strategies. It emphasized the necessity of thorough screening tools for the assessment of nutritional condition, and the benefits of early enteral feeding. A multidisciplinary team approach is vital for conducting personalized dietary, while sustained nutritional support, dietary fat restrictions, and medium-chain triglycerides enhance nutrient absorption. Consistent monitoring of chylous fluid output and timely dietary adjustments are crucial for improving patient outcomes and recovery. Systematic review registration http://ebn.nursing.fudan.edu.cn/registerResources , identifier ES20244732.

Twenty-two coumarins and twenty-six flavonoids were quantitated in fingered citron in different growth periods. Limettin was the top coumarin, and diosmin was the highest flavonoid, followed by hesperidin. Antioxidant evaluation by DPPH, ABTS, and FRAP indicated extracts of fingered citron in three growth periods all showed good antioxidant activity, which was positively correlated with the concentration of extracts. The oxidative stress model of RAW264.7 cells indicated extracts from fingered citron effectively reduced the contents of NO, MDA, and ROS in cells and increased the activity of SOD, thereby alleviating cell damage. The antioxidant capacity of fingered citron in November was the highest, followed by July and September. And there was a significantly positive correlation between the total flavonoid content and the antioxidant capacity. Diosmin, hesperidin, and neohesperidin were the main contributors to antioxidation. This study has significance for utilization of fingered citron germplasm resources and development of related functional products.

Abstract Tumor cell heterogeneity defines therapy responsiveness in neuroblastoma (NB), a cancer derived from neural crest cells. NB consists of two primary subtypes: adrenergic and mesenchymal. Adrenergic traits predominate in NB tumors, while mesenchymal features becomes enriched post-chemotherapy or after relapse. The interconversion between these subtypes contributes to NB lineage plasticity, but the underlying mechanisms driving this phenotypic switching remain unclear. Here, we demonstrate that SWI/SNF chromatin remodeling complex ATPases are essential in establishing an mesenchymal gene-permissive chromatin state in adrenergic-type NB, facilitating lineage plasticity. Targeting SWI/SNF ATPases with SMARCA2/4 dual degraders effectively inhibits NB cell proliferation, invasion, and notably, cellular plasticity, thereby preventing chemotherapy resistance. Mechanistically, depletion of SWI/SNF ATPases compacts cis-regulatory elements, diminishes enhancer activity, and displaces core transcription factors (MYCN, HAND2, PHOX2B, and GATA3) from DNA, thereby suppressing transcriptional programs associated with plasticity. These findings underscore the pivotal role of SWI/SNF ATPases in driving intrinsic plasticity and therapy resistance in neuroblastoma, highlighting an epigenetic target for combinational treatments in this cancer.