ABSTRACT Computational tools for integrative analyses of diverse single-cell experiments are facing formidable new challenges including dramatic increases in data scale, sample heterogeneity, and the need to informatively cross-reference new data with foundational datasets. Here, we present SCALEX, a deep-learning method that integrates single-cell data by projecting cells into a batch-invariant, common cell-embedding space in a truly online manner ( i.e. , without retraining the model). SCALEX substantially outperforms online iNMF and other state-of-the-art non-online integration methods on benchmark single-cell datasets of diverse modalities, (e.g., scRNA-seq, scATAC-seq), especially for datasets with partial overlaps, accurately aligning similar cell populations while retaining true biological differences. We showcase SCALEX’s advantages by constructing continuously expandable single-cell atlases for human, mouse, and COVID-19 patients, each assembled from diverse data sources and growing with every new data. The online data integration capacity and superior performance makes SCALEX particularly appropriate for large-scale single-cell applications to build-upon previously hard-won scientific insights.

Abstract Studies on human monocytes historically focused on characterization of bulk responses, whereas functional heterogeneity is largely unknown. Here, we identified an inducible population of CD127-expressing human monocytes under inflammatory conditions and named the subset M127. M127 is nearly absent in healthy individuals yet abundantly present in patients with infectious and inflammatory conditions such as COVID-19 and rheumatoid arthritis. Multiple genomic and functional approaches revealed unique gene signatures of M127 and unified anti-inflammatory properties imposed by the CD127-STAT5 axis. M127 expansion correlated with mild COVID-19 disease outcomes. Thereby, we phenotypically and molecularly characterized a human monocyte subset marked by CD127 that retained anti-inflammatory properties within the pro-inflammatory environments, uncovering remarkable functional diversity among monocytes and signifying M127 as a potential therapeutic target for human inflammatory disorders.

Abstract Although thrombosis has been extensively studied using various animal models, however, our understanding of the underlying mechanism remains elusive. Here, using zebrafish model, we demonstrated that smarca5 -deficient red blood cells (RBCs) formed blood clots in the caudal vein plexus that mimics venous thrombosis. We further used the anti-thrombosis drugs to treat smarca5 zko1049a embryos and found that a thrombin inhibitor, argatroban, partially prevented blood clot formation in smarca5 zko1049a . To explore the regulatory mechanism of smarca5 in RBC homeostasis, we profiled the chromatin accessibility landscape and transcriptome features in RBCs from smarca5 zko1049a and their siblings and found that both the chromatin accessibility at the keap1a promoter and expression of keap1a were decreased. Keap1 is a suppressor protein of Nrf2, which is a major regulator of oxidative responses. We further identified that the expression of hmox1a , a downstream target of Keap1-Nrf2 signaling pathway, was markedly increased upon smarca5 deletion. Importantly, overexpression of keap1a or knockdown of hmox1a partially rescued the blood clot formation, suggesting that the disrupted Keap1-Nrf2 signaling is responsible for the venous thrombosis-like phenotypes in smarca5 mutants. Together, our study using zebrafish smarca5 mutants not only characterizes a novel role for smarca5 in blood clot formation, but also provides a new venous thrombosis animal model to support drug screening and pre-clinical therapeutic assessments to treat thrombosis.

Computational methods are desired for single-cell-resolution spatial transcriptomics (ST) data analysis to uncover spatial organization principles for how individual cells exert tissue-specific functions. Here, we present ST data analysis via interaction-aware cell embedding (SPACE), a deep-learning method for cell-type identification and tissue module discovery from single-cell-resolution ST data by learning a cell representation that captures its gene expression profile and interactions with its spatial neighbors. SPACE identified spatially informed cell subtypes defined by their special spatial distribution patterns and distinct proximal-interacting cell types. SPACE also automatically discovered "cell communities"—tissue modules with discernible boundaries and a uniform spatial distribution of constituent cell types. For each cell community, SPACE outputs a characteristic proximal cell-cell interaction network associated with physiological processes, which can be used to refine ligand-receptor-based intercellular signaling analyses. We envision that SPACE can be used in large-scale ST projects to understand how proximal cell-cell interactions contribute to emergent biological functions within cell communities. A record of this paper's transparent peer review process is included in the supplemental information.