Chronic psychological stress is associated with accelerated aging and increased risk for aging-related diseases, but the underlying molecular mechanisms are unclear. We examined the effect of lifetime stressors on a DNA methylation-based age predictor, epigenetic clock. After controlling for blood cell-type composition and lifestyle parameters, cumulative lifetime stress, but not childhood maltreatment or current stress alone, predicted accelerated epigenetic aging in an urban, African American cohort (n = 392). This effect was primarily driven by personal life stressors, was more pronounced with advancing age, and was blunted in individuals with higher childhood abuse exposure. Hypothesizing that these epigenetic effects could be mediated by glucocorticoid signaling, we found that a high number (n = 85) of epigenetic clock CpG sites were located within glucocorticoid response elements. We further examined the functional effects of glucocorticoids on epigenetic clock CpGs in an independent sample with genome-wide DNA methylation (n = 124) and gene expression data (n = 297) before and after exposure to the glucocorticoid receptor agonist dexamethasone. Dexamethasone induced dynamic changes in methylation in 31.2 % (110/353) of these CpGs and transcription in 81.7 % (139/170) of genes neighboring epigenetic clock CpGs. Disease enrichment analysis of these dexamethasone-regulated genes showed enriched association for aging-related diseases, including coronary artery disease, arteriosclerosis, and leukemias. Cumulative lifetime stress may accelerate epigenetic aging, an effect that could be driven by glucocorticoid-induced epigenetic changes. These findings contribute to our understanding of mechanisms linking chronic stress with accelerated aging and heightened disease risk.

The FKBP5 gene modulates function of glucocorticoid receptors and has been frequently studied as a risk factor for depression and suicidality. This long-term study found a gene-by-environment effect for minor variants in the gene in the presence of trauma but not deprivation.

The Prader-Willi Syndrome (PWS) gene region is an imprinted gene complex involved in behavioral, metabolic and osteogenic functions. We have analyzed here the variation of two families of regulatory small nucleolar RNAs (SNORD115 and SNORD116) that are coded within the PWS and are expressed from the paternal chromosome. They are organized in two tandemly repeated clusters which are naturally copy number variable between individuals. We find that the copy numbers at these loci correlate with repeatable individual test scores for anxiety that are considered to constitute a component of the “personality” of individuals. We show this for different populations and species of mice, cavies and for the anxiety component of personality tests in humans. This is also the case for an inbred mouse strain (C57Bl6) implying that copy number variation creates phenotypic variability even in an isogenic background. In transcriptome data from brain samples of this strain we find SNORD copy-number correlated regulation of target genes that are known to be involved in influencing behavior. SNORD115 has previously been suggested to regulate splicing of the serotonin receptor Htr2c and we confirm this in our data. For SNORD116 we provide evidence that it regulates the expression level of the chromatin regulator Ankrd11 , which itself regulates GABA receptors, metabolic pathways, cell differentiation and osteogenesis. Intriguingly, we find that craniofacial shapes in mice correlate also with SNORD116 copy numbers. New copy number variants are generated at very high rates in mice, possibly at every generation, explaining why conventional genetic mapping could not detect this association. Our results suggest that the variable dosage of two regulatory RNAs are major determinants of individual behavioral differences and correlated traits in mammals.

Abstract Huntington’s disease (HD) is strongly associated with psychiatric symptoms, yet, associations between huntingtin gene ( HTT ) CAG repeat size variations and psychiatric phenotypes outside the HD complex are still under-investigated. In this genetic case-control study we compared the distribution of HTT CAG repeat sizes in predefined ranges between patients with major depressive disorder (MDD) ( n = 2136) and anxiety disorders (ANX) ( n = 493), and healthy controls (CON) ( n = 1566). We used regression models to study interactions between the alleles and associations with fine-granular clinical phenotypes and basal ganglia structure. HD mutations in the range of incomplete penetrance (36–39 repeats) were not overrepresented in patients. In participants older than 48 years, 13–20 repeats on both HTT alleles were associated with a reduced ANX risk whereas a 13–20 | 21–26 combination was associated with an increased ANX risk. Post-hoc analyses confirmed a turning point around 21 repeats and trends in the same direction were detected for MDD. The joint patient | CON analysis of the full spectrum of allele combinations confirmed interaction effects and age-dependent allele | risk profiles. A short-by-long interaction effect and an age-dependent negative correlation of the short allele on the nucleus accumbens volume was detected, independently of the diagnostic group. In conclusion, we revealed that HTT CAG repeat sizes of both alleles in the non-HD range are associated with a risk modulation for common psychiatric disorders as well as basal ganglia structure differences in an age-dependent way, possibly implying that normal variation of the functionally diverse wildtype huntingtin protein may impact brain function.