Abstract The endogenous metabolite methylglyoxal (MGO) has recently emerged as a potential mediator of psychiatric disorders, such as anxiety and depression, but its precise mechanism of action remains poorly understood. Here, we find that MGO concentrations are decreased in the prefrontal cortex and hippocampus in rats subjected to chronic stress, and low-dose MGO treatment remarkedly enhances resilience to stress and alleviates depression-like symptoms. This effect is achieved by MGO’s promotion on the synaptic plasticity in prefrontal cortex and hippocampus. Both in vitro and in vivo experiments show that MGO provokes the dimerization and autophosphorylation of TrkB and the subsequent activation of downstream Akt/CREB signaling, which leads to a rapid and sustained expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). We further demonstrate that MGO directly binds to the extracellular domain of TrkB, but not its intracellular domain. In addition, we also identify a natural product luteolin and its derivative lutD as potent inhibitors of Glyoxalase 1 and validate their antidepressant effects in chronic stress rat models. The antidepressant role of endogenous MGO provides a new basis for the understanding and therapeutic intervention design for stress-associated mental disorders.

Temporal lobe epilepsy (TLE) is the most prevalent and often devastating form of epilepsy. The molecular mechanism underlying the development of TLE remains largely unknown, which hinders the discovery of effective anti-epileptogenic drugs. In this study, we built a systems-level analytic framework which integrates gene meta-signatures, gene coexpression network and cellular regulatory network to unveil the evolution landscape of epileptogenic process and to identify key regulators that govern the transition between different epileptogenesis stages. The time-specific hippocampal transcriptomic profiles from five independent rodent TLE models were grouped into acute, latent and chronic stages of epileptogenesis, and were utilized for generating stage-specific gene expression signatures. 13 cell-type specific functional modules were identified from the epilepsy-context coexpression network, and five of them were significantly associated with the entire epileptogenic process. By inferring the differential protein activity of gene regulators in each stage, 265 key regulators underlying epileptogenesis were obtained. Among them, 122 regulators were demonstrated being associated with high seizure frequency and/or hippocampal sclerosis in human TLE patients. Importantly, we discovered four new gene regulators ( ANXA5, FAM107A, SEPT2 and SPARC ) whose upregulation may drive the process of epileptogenesis and further lead to chronic recurrent seizures or hippocampal sclerosis. Our findings provide a landscape of the gene network dynamics underlying epileptogenesis and uncovered candidate regulators that may serve as potential targets for future anti-epileptogenic therapy development.

Rapid development of high-throughput technologies has permitted the identification of an increasing number of disease-associated genes (DAGs), which are important for understanding disease initiation and developing precision therapeutics. However, DAGs often contain large amounts of redundant or false positive information, leading to difficulties in quantifying and prioritizing potential relationships between these DAGs and human diseases. In this study, a network-oriented gene entropy approach (NOGEA) is proposed for accurately inferring master genes that contribute to specific diseases by quantitatively calculating their perturbation abilities on directed disease-specific gene networks. In addition, we confirmed that the master genes identified by NOGEA have a high reliability for predicting disease-specific initiation events and progression risk. Master genes may also be used to extract the underlying information of different diseases, thus revealing mechanisms of disease comorbidity. More importantly, approved therapeutic targets are topologically localized in a small neighborhood of master genes on the interactome network, which provides a new way for predicting new drug-disease associations. Through this method, 11 old drugs were newly identified and predicted to be effective for treating pancreatic cancer and then validated by in vitro experiments. Collectively, the NOGEA was useful for identifying master genes that control disease initiation and co-occurrence, thus providing a valuable strategy for drug efficacy screening and repositioning. NOGEA codes are publicly available at https://github.com/guozihuaa/NOGEA.