Summary

 Mitochondrial metabolism is necessary for the maintenance of oxidative TCA cycle function and mitochondrial membrane potential. Previous attempts to decipher whether mitochondria are necessary for biological outcomes have been hampered by genetic and pharmacologic methods that simultaneously disrupt multiple functions linked to mitochondrial metabolism. Here, we report that inducible depletion of mitochondrial DNA (ρ^ο cells) diminished respiration, oxidative TCA cycle function, and the mitochondrial membrane potential, resulting in diminished cell proliferation, hypoxic activation of HIF-1, and specific histone acetylation marks. Genetic reconstitution only of the oxidative TCA cycle function specifically in these inducible ρ^ο cells restored metabolites, resulting in re-establishment of histone acetylation. In contrast, genetic reconstitution of the mitochondrial membrane potential restored ROS, which were necessary for hypoxic activation of HIF-1 and cell proliferation. These results indicate that distinct mitochondrial functions associated with respiration are necessary for cell proliferation, epigenetics, and HIF-1 activation.

Abstract The RBD (receptor binding domain) of the SARS-CoV-2 virus S (spike) protein mediates the viral cell attachment and serves as a promising target for therapeutics development. Mutations on the S-RBD may alter its affinity to cell receptor and affect the potency of vaccines and antibodies. Here we used an in-silico approach to predict how mutations on RBD affect its binding affinity to hACE2 (human angiotensin-converting enzyme2). The effect of all single point mutations on the interface was predicted. SPR assay result shows that 6 out of 9 selected mutations can strengthen binding affinity. Our prediction has reasonable agreement with the previous deep mutational scan results and recently reported mutants. Our work demonstrated in silico method as a powerful tool to forecast more powerful virus mutants, which will significantly benefit for the development of broadly neutralizing vaccine and antibody.

Abstract Climate and environmental changes threaten human mental health, but the impacts of specific environmental conditions on neuropsychiatric disorders remain largely unclear. Here, we show the impact of a humid heat environment on the brain and the gut microbiota using a conditioned housing male mouse model. We demonstrate that a humid heat environment can cause anxiety-like behaviour in male mice. Microbial 16 S rRNA sequencing analysis reveals that a humid heat environment caused gut microbiota dysbiosis (e.g., decreased abundance of Lactobacillus murinus ), and metabolomics reveals an increase in serum levels of secondary bile acids (e.g., lithocholic acid). Moreover, increased neuroinflammation is indicated by the elevated expression of proinflammatory cytokines in the serum and cortex, activated PI3K/AKT/NF-κB signalling and a microglial response in the cortex. Strikingly, transplantation of the microbiota from mice reared in a humid heat environment readily recapitulates these abnormalities in germ-free mice, and these abnormalities are markedly reversed by Lactobacillus murinus administration. Human samples collected during the humid heat season also show a decrease in Lactobacillus murinus abundance and an increase in the serum lithocholic acid concentration. In conclusion, gut microbiota dysbiosis induced by a humid heat environment drives the progression of anxiety disorders by impairing bile acid metabolism and enhancing neuroinflammation, and probiotic administration is a potential therapeutic strategy for these disorders.

Abstract The peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator 1 alpha (PGC1α) is known as a transcriptional co-activator in peripheral tissues but its function in the brain remains poorly understood. Various brain-specific Pgc1α isoforms have been reported in mice and humans, including transcripts derived from a novel promoter about ∼580 Kb upstream from the reference gene. These isoforms incorporate repetitive sequences from the simple sequence repeat (SSR) and short interspersed nuclear element (SINE) classes and are predicted to give rise to proteins with distinct amino-termini. In this study, we show that a SINE-containing isoform is the predominant form of Pgc1α expressed in neurons. We then generated a mouse carrying a mutation within the SINE to study its functional role in the brain. By combining genomics, biochemical and behavioural approaches, we show that this mutation leads to impaired motor coordination in females, but not male mice, associated with the upregulation of hundreds of cerebellar genes. Moreover, our analysis suggests that known nuclear receptors interact with this isoform of PGC1α in the brain to carry out the female transcriptional program. These data expand our knowledge on the role of Pgc1α in the brain and help explain its conflicting roles in neurological disease and behavioural outcomes.

ABSTRACT Proteins are one of the most important components in life, and the research on protein complex and the development of protein or antibody drugs relies on effective representation of proteins. Both experimental methods like cryo-electron microscopy and computational methods like molecular dynamic simulation suffer from high cost, long time investment and low throughput, and cannot be used in large-scale studies. Some examples of artificial intelligence for protein complex prediction tasks show that different representations of proteins have their own limitations. This paper constructs a multimodal model named WUREN (Whole-modal fUsion Representation for protein interaction interfacE predictioN), which effectively fuses sequence, graph, and structural features. WUREN has achieved state-of-the-art performance on both the antigen epitope prediction task and the protein-protein interaction interface prediction task, with AUC-PR reaching 0.462 and 0.516, respectively. Our results show that WUREN is a general and effective feature extraction model for protein complex, which can be used in the development of protein-based drugs. Furthermore, the general framework in WUREN can be potentially applied to model similar biologics to proteins, such as DNA and RNA.

Abstract Context Endometrial health is impacted by molecular processes that underlie estrogen responses. Objective To define estrogen regulation of endometrial function by integrating the estrogen receptor alpha (ESR1) cistrome and transcriptome of endometrial biopsies taken from the proliferative and midsecretory phases of the menstrual cycle and hormonally stimulated endometrial epithelial organoids. Design ESR1 ChIPseq and RNAseq were performed on proliferative or mid-secretory endometrial biopsies and on hormone treated organoid cultures. Setting Endometrial samples were obtained from volunteers at outpatient research clinics for ChIPseq and for organoid culture. Patients or Other Participants Participants were fertile, reproductive aged women with normal cycle length, and without any history of infertility or irregular cycles. In total, 5 new endometrial biopsies obtained from 5 women were used in this study and were analyzed together with previously published cycle stage endometrial RNAseq data. Intervention(s) There were no interventions in this study. Main Outcome Measure(s) The cycle stage specific ESR1 binding sites and gene expression identification of human endometrium and organoid cultures were integrated with changes in gene expression. Results Genes with ESR1 binding in whole endometrium were enriched for chromatin modification and regulation of cell proliferation. The distribution of ESR1 binding sites in organoids was more distal to the gene promoter when compared to primary endometrium. Organoid estrogen/ESR1 candidate target genes impacted formation of cellular protrusions, and chromatin modification, Conclusions Analysis of the ESR1 cistromes and transcriptomes from endometrium and organoids provides important resources for understanding how estrogen impacts endometrial health and function.

Nearly 100 loci have been identified for pulmonary function, almost exclusively in studies of European ancestry populations. We extend previous research by meta-analyzing genome-wide association studies of 1000 Genomes imputed variants in relation to pulmonary function in a multiethnic population of 90,715 individuals of European (N=60,552), African (N=8,429), Asian (N=9,959), and Hispanic/Latino (N=11,775) ethnicities. We identified over 50 novel loci at genome-wide significance in ancestry-specific and/or multiethnic meta-analyses. Recent fine mapping methods incorporating functional annotation, gene expression, and/or differences in linkage disequilibrium between ethnicities identified potential causal variants and genes at known and newly identified loci. Sixteen of the novel genes encode proteins with predicted or established drug targets, including KCNK2 and CDK12.

The impact of mitochondria in epigenetics is emerging but our understanding of this relationship and its impact on gene expression remain incomplete. We previously showed that acute mitochondrial DNA (mtDNA) loss leads to histone hypoacetylation. It remains to be defined if these changes are maintained when mitochondrial dysfunction is chronic and, importantly, if they are sufficient to alter gene expression. To fill these gaps, we here studied both a progressive and a chronic model of mtDNA depletion using biochemical, pharmacological, genomics and genetic assays. We show that histones are hypoacetylated in both models. We link these effects to decreased histone acetyltransferase (HAT) activity independent of changes in ATP citrate lyase function, which can be reversibly modulated by altering specifically the mitochondrial pool of acetyl-CoA. Also, we determined that these changes regulate locus-specific gene expression and physiological outcomes, including the production of prostaglandins. These results may be relevant to the pathophysiology of mtDNA depletion syndromes and to understanding the effects of environmental agents, such as AZT or antibiotics, that lead to physical or functional mtDNA loss.