Joungha Won, Solji Lee, Myungsun Park, Tai Young Kim, Mingu Gordon Park, Byung Yoon Choi, Dongwan Kim, Hyeshik Chang, V. Narry Kim and C. Justin Lee. Exp Neurobiol 2020;29:107-19. https://doi.org/10.5607/en20009

Abstract An ongoing pandemic of coronavirus disease 2019 (COVID-19) is now the greatest threat to the global public health. Herbal medicines and their derived natural products have drawn much attention to treat COVID-19, but there has been no natural product showing inhibitory activity against SARS-CoV-2 infection with detailed mechanism. Here, we show that platycodin D (PD), a triterpenoid saponin abundant in Platycodon grandiflorum (PG), a dietary and medicinal herb commonly used in East Asia, effectively blocks the two main SARS-CoV-2 infection-routes via lysosome- and transmembrane protease, serine 2 (TMPRSS2)-driven entry. Mechanistically, PD prevents host-entry of SARS-CoV-2 by redistributing membrane cholesterol to prevent membrane fusion, which can be reinstated by treatment with a PD-encapsulating agent. Furthermore, the inhibitory effects of PD are recapitulated by a pharmacological inhibition or gene-silencing of NPC1 , which is mutated in Niemann-Pick type C (NPC) patients displaying disrupted membrane cholesterol. Finally, readily available local foods or herbal medicines containing PG root show the similar inhibitory effects against SARS-CoV-2 infection. Our study proposes that PD is a potent natural product for preventing or treating COVID-19 and that a brief disruption of membrane cholesterol can be a novel therapeutic approach against SARS-CoV-2 infection.

Abstract The TMEM43 gene has been reported to play supportive but critical roles in human diseases including cancer, arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC), and auditory neuropathy spectrum disorder (ANSD). However, direct characterization of the TMEM43 protein itself and its role in the brain remain unexplored. In this study, we demonstrated that TMEM43 confers ion channel activities via the lipid bilayer reconstitution of purified TMEM43 protein and further characterized TMEM43 as a pH-sensing cation channel in the heterologous expression system. TMEM43 was shown to conduct transjunctional potentials between adjacent cells, further facilitating electrical couplings of the gap junctions. In the hippocampus of TMEM43 knockout (KO) mice, we observed a decrease in astrocytic dye diffusion and potassium buffering, an increase in neuronal excitability, and alterations in AMPA/NMDA ratio and LTP. The electrophysiological changes in the KO mice led to a disturbance in memory retrieval which was rescued with TMEM43 overexpression. These results indicate that TMEM43 actively participates in gap junction networks of the hippocampus to prevent neurons from hyperexcitability, which is critical for memory retrieval. Together, our study elucidates the molecular and functional identities of TMEM43 and underscores its role in memory retrieval.