Abstract The brain is an extraordinarily complex system that facilitates the efficient integration of information from different regions to execute its functions. With the recent advances in technology, researchers can now collect enormous amounts of data from the brain using neuroimaging at different scales and from numerous modalities. With that comes the need for sophisticated tools for analysis. The field of network neuroscience has been trying to tackle these challenges, and graph theory has been one of its essential branches through the investigation of brain networks. Recently, topological data analysis has gained more attention as an alternative framework by providing a set of metrics that go beyond pair-wise connections and offer improved robustness against noise. In this hands-on tutorial, our goal is to provide the computational tools to explore neuroimaging data using these frameworks and to facilitate their accessibility, data visualisation, and comprehension for newcomers to the field. We will start by giving a concise (and by no means complete) overview of the field to introduce the two frameworks, and then explain how to compute both well-established and newer metrics on resting-state functional magnetic resonance imaging. We use an open-source language (Python) and provide an accompanying publicly available Jupyter Notebook that uses data from the 1000 Functional Connectomes Project. Moreover, we would like to highlight one part of our notebook that is solely dedicated to realistic visualisation of high order interactions in brain networks. This pipeline provides three-dimensional (3-D) plots of pair-wise and higher-order interactions projected in a brain atlas, a new feature tailor-made for network neuroscience.

Abstract Executive functioning is a higher-order cognitive process that is thought to depend on a brain network organization facilitating network integration across specialized subnetworks. The frontoparietal network (FPN), a subnetwork that has diverse connections to other brain modules, seems pivotal to this integration, and a more central role of regions in the FPN has been related to better executive functioning. Brain networks can be constructed using different modalities: diffusion MRI (dMRI) can be used to reconstruct structural networks, while resting-state fMRI (rsfMRI) and magnetoencephalography (MEG) yield functional networks. These networks are often studied in a unimodal way, which cannot capture potential complementary or synergistic modal information. The multilayer framework is a relatively new approach that allows for the integration of different modalities into one ‘network of networks’. It has already yielded promising results in the field of neuroscience, having been related to e.g. cognitive dysfunction in Alzheimer’s disease. Multilayer analyses thus have the potential to help us better understand the relation between brain network organization and executive functioning. Here, we hypothesized a positive association between centrality of the FPN and executive functioning, and we expected that multimodal multilayer centrality would supersede unilayer centrality in explaining executive functioning. We used dMRI, rsfMRI, MEG, and neuropsychological data obtained from 33 healthy adults (age range 22-70 years) to construct eight modality-specific unilayer networks (dMRI, fMRI, and six MEG frequency bands), as well as a multilayer network comprising all unilayer networks. Interlayer links in the multilayer network were present only between a node’s counterpart across layers. We then computed and averaged eigenvector centrality of the nodes within the FPN for every uni- and multilayer network and used multiple regression models to examine the relation between uni- or multilayer centrality and executive functioning. We found that higher multilayer FPN centrality, but not unilayer FPN centrality, was related to better executive functioning. To further validate multilayer FPN centrality as a relevant measure, we assessed its relation with age. Network organization has been shown to change across the life span, becoming increasingly efficient up to middle age and regressing to a more segregated topology at higher age. Indeed, the relation between age and multilayer centrality followed an inverted-U shape. These results show the importance of FPN integration for executive functioning as well as the value of a multilayer framework in network analyses of the brain. Multilayer network analysis may particularly advance our understanding of the interplay between different brain network aspects in clinical populations, where network alterations differ across modalities. Highlights: Multimodal neuroimaging and neurophysiology data were collected in healthy adults Multilayer frontoparietal centrality was positively associated with executive functioning Unilayer (unimodal) centralities were not associated with executive functioning There was an inverted-U relationship between multilayer centrality and age

The progression of Parkinson's disease (PD) is associated with microstructural alterations in neural pathways, contributing to both motor and cognitive decline. However, conflicting findings have emerged due to the use of heterogeneous methods in small studies. Here we performed a large diffusion MRI study in PD, integrating data from 17 cohorts worldwide, to identify stage-specific profiles of white matter differences. Diffusion-weighted MRI data from 1654 participants diagnosed with PD (age: 20–89 years; 33% female) and 885 controls (age: 19–84 years; 47% female) were analyzed using the ENIGMA-DTI protocol to evaluate white matter microstructure. Skeletonized maps of fractional anisotropy (FA) and mean diffusivity (MD) were compared across Hoehn and Yahr (HY) disease groups and controls to reveal the profile of white matter alterations at different stages. We found an enhanced, more widespread pattern of microstructural alterations with each stage of PD, with eventually lower FA and higher MD in almost all regions of interest: Cohen's d effect sizes reached d = −1.01 for FA differences in the fornix at PD HY Stage 4/5. The early PD signature in HY stage 1 included higher FA and lower MD across the entire white matter skeleton, in a direction opposite to that typical of other neurodegenerative diseases. FA and MD were associated with motor and non-motor clinical dysfunction. While overridden by degenerative changes in the later stages of PD, early PD is associated with paradoxically higher FA and lower MD in PD, consistent with early compensatory changes associated with the disorder.

Obsessive-compulsive disorder (OCD) is linked with dysfunction in frontal-striatal, fronto-limbic, and visual brain regions. Research using proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) suggests that altered neurometabolite levels, like glutamate, may contribute to this dysfunction. However, static neurometabolite levels in OCD patients have shown inconsistent results, likely due to previous studies' limited focus on neurometabolite dynamics. We employ functional MRS (fMRS) and functional magnetic resonance imaging (fMRI) to explore these dynamics and brain activation during OCD symptom provocation. We utilized a combined 7-tesla fMRI-fMRS setup to examine task-related BOLD response and glutamate changes in the lateral occipital cortex (LOC) of 30 OCD participants and 34 matched controls during an OCD-specific symptom provocation task. The study examined main effects and between-group differences in brain activation and glutamate levels during the task. A whole sample task-effects analysis on data meeting predefined quality criteria showed significant glutamate increases (n = 41 (22 OCD, 19 controls), mean change: 3.2 %, z = 3.75, p < .001) and task activation (n = 54 (26 OCD, 28 controls), p < .001) in the LOC during OCD blocks compared to neutral blocks. However, no differences in task-induced glutamate dynamics or activation between groups were found, nor a correlation between glutamate levels and task activation. We were able to measure task-induced increases in glutamate and BOLD levels, emphasizing its feasibility for OCD research. The absence of group differences highlights the need for further exploration to discern to what extent neurometabolite dynamics differ between OCD patients and controls. Once established, future studies can use pre-post intervention fMRS-fMRI to probe the effects of therapies modulating glutamate pathways in OCD.

Background: Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is used to investigate normal brain function in healthy participants and as a treatment for brain disorders. Various subject factors can influence individual response to rTMS, including brain network properties. Objective/Hypothesis: A previous study by our group showed that "virtually lesioning" the left dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC; important for cognitive flexibility) using inhibitory rTMS reduced performance on a set-shifting task. We aimed to determine whether this behavioural response was related to topological features of pre-TMS resting-state and task-based functional networks. Methods: Inhibitory (1Hz) rTMS was applied to the left dlPFC in 16 healthy participants, and to the vertex in 17 participants as a control condition. Participants performed a set-shifting task during fMRI at baseline and directly after a single rTMS session 1-2 weeks later. Functional network topology measures were calculated from resting-state and task-based fMRI scans using graph theoretical analysis. Results: The dlPFC-stimulated group, but not the vertex group, showed reduced set shifting performance after rTMS associated with lower task-based betweenness centrality of the dlPFC at baseline (p=.030) and a smaller reduction in task-based betweenness centrality after rTMS (p=.024). Reduced repeat trial accuracy after rTMS was associated with higher baseline resting state node strength of the dlPFC (p=.017). Conclusions: Our results suggest that behavioural response to inhibitory rTMS to the dlPFC is dependent on baseline functional network features. Individuals with more globally integrated stimulated regions show greater resilience to inhibitory rTMS, while individuals with more locally well-connected regions show greater vulnerability. Keywords: set-shifting, cognition, dorsolateral prefrontal cortex, graph analysis, rTMS, network

Introduction Unipolar and bipolar mood disorders in older adults are accompanied by cognitive impairment, including executive dysfunction, with a severe impact on daily life. Up and till now, strategies to improve cognitive functioning in late-life mood disorders (LLMD) are sparse. Therefore, we aimed to assess the efficacy of adaptive, computerized cognitive training (CT) on executive and subjective cognitive functioning in LLMD. Methods In this double-blind, randomized controlled study we enrolled patients over the age of 50 with partly remitted LLMD. Over 8 weeks, patients participated in 24 45-minute sessions of computerized multi-domain training (CT) or an active control condition (ACC) (nonspecific cognitive activity). The primary outcome was executive functioning based on the interference score on the STROOP task (not incorporated in the training). Secondary outcomes were subjective cognitive functioning, depressive symptoms and quality of life. Outcomes were assessed before and after training (T1) and at a 3-month follow-up (T2) and analyzed with linear mixed-model analyses. Results Thirty-eight patients were included in the study, 22 in the experimental CT and 16 in the ACC. Mean age was 67.3 years and 52.6% was female. Linear mixed-model analyses showed small within-group effect sizes, corresponding to no statistically significant improvement of executive functioning or depression severity in either group. In both groups we did observe an improvement on subjective cognitive functioning over time. From T0 to T1 the mean score of the Cognitive Functioning Questionnaire (CFQ) of the CT group decreased from 52.7 to 46.8 points (p=0.003) and the mean CFQ score of the ACC group decreased from 52.7 to 45.7 points (p&lt;0.001). This effect remained in both groups at follow-up (T2); respectively p=0.002 and p&lt;0.001.The patients in the AAC also showed an improvement of quality of life directly after the training (T1); i.e. the mean quality of life scores improved from 53 to 57 points (p=0.011), but this effect did not remain at follow-up. Conclusions This study shows no beneficial effect of an 8-week computerized CT on the primary outcome, i.e, executive functioning. Subjective cognitive functioning did improve in both groups, indicating that frequent cognitive training is advantageous. Future studies with more intensive training could be designed to explore this result further. Clinical trial registration clinicaltrials.gov , identifier NCT04006756.

Although deficits in response inhibition are common in Parkinsons disease (PD), studies on their neural correlates are relatively scarce. In our previous study, medication-naive PD patients showed, among others, lower activation of the inhibition-related bilateral inferior frontal gyrus (IFG) compared with healthy controls while performing the stop-signal task. Here we report on a follow-up study in the same cohort. Fourteen medicated PD patients and 16 healthy controls performed the same stop-signal task during MRI; 3.1 +/- 1.0 years after our previous study. During that time, all PD patients had started to use dopaminergic medication. We analyzed task-related functional activity and connectivity in the bilateral IFG and anterior insula, brain regions that are important response inhibition. Task-related functional connectivity was analyzed with generalized psychophysiological interaction. PD patients were significantly slower on response initiation (GO reaction time) and response inhibition (stop-signal reaction time) than healthy controls. There were no between-group differences in functional activity. On the other hand, functional connectivity of the IFG and anterior insula was significantly lower in PD compared with healthy controls. Mainly the inferior parietal lobule and dorsolateral prefrontal cortex were less connected with these seed regions. These results show that early-stage medicated PD patients show lower task-related functional connectivity but not activity of brain regions that are important for response inhibition; the IFG and anterior insula. We tentatively speculate that the use of dopaminergic medication upheld task-related activity but not connectivity.

Functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies have been used extensively to investigate the brain areas that are recruited during the Tower of London (ToL) task. Nevertheless, little research has been devoted to study the neural correlates of the ToL task using a network approach. Here we investigated the association between functional connectivity and network topology during resting-state fMRI and ToL task performance, that was performed outside the scanner. Sixty-two (62) healthy subjects (21-74 years) underwent eyes-closed rsfMRI and performed the task on a laptop. We studied global (whole-brain) and within subnetwork resting-state topology as well as functional connectivity between subnetworks, with a focus on the default-mode, fronto-parietal and dorsal and ventral attention networks. Efficiency and clustering coefficient were calculated to measure network integration and segregation, respectively, at both the global and subnetwork level. Our main finding was that higher global efficiency was associated with slower performance (β = .22, Pbca = .04) and this association seemed mainly driven by inter-individual differences in default-mode network connectivity. The reported results were independent from age, sex, education-level and motion. Although this finding is contrary to earlier findings on general cognition, we tentatively hypothesize that the reported association may indicate that individuals with a more integrated brain during the resting-state are less able to further increase network efficiency when transitioning from a rest to task state, leading to slower responses. This study also adds to a growing body of literature supporting a central role for the default-mode network in individual differences in cognitive performance.