ABSTRACT Coronaviruses belong to a well-known family of enveloped RNA viruses and are the causative agent of the common cold. Although the seasonal coronaviruses do not pose a threat to human life, three members of this family, i.e., SARS-CoV, MERS-CoV and recently, SARS-CoV2, may cause severe acute respiratory syndrome and lead to death. Unfortunately, COVID-19 has already caused more than 4.4 million deaths worldwide. Although much is better understood about the immunopathogenesis of the lung disease, important information about systemic disease is still missing, mainly concerning neurological parameters. In this context, we sought to evaluate immunometabolic changes using in vitro and in vivo models of hamsters infected with SARS-CoV-2. Here we show that, besides infecting hamster’s astrocytes, SARS-CoV-2 induces changes in protein expression and metabolic pathways involved in carbon metabolism, glycolysis, mitochondrial respiration, and synaptic transmission. Interestingly, many of the differentially expressed proteins are concurrent with proteins that correlate with neurological diseases, such as Parkinsons’s disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, and Huntington’s disease. Metabolic analysis by high resolution real-time respirometry evidenced hyperactivation of glycolysis and mitochondrial respiration. Further metabolomics analysis confirmed the consumption of many metabolites, including glucose, pyruvate, glutamine, and alpha ketoglutarate. Interestingly, we observed that glutamine was significantly reduced in infected cultures, and the blockade of mitochondrial glutaminolysis significantly reduced viral replication and pro-inflammatory response. SARS-CoV-2 was confirmed in vivo as hippocampus, cortex, and olfactory bulb of intranasally infected hamsters were positive for viral genome several days post-infection. Altogether, our data reveals important changes in overall protein expression, mostly of those related to carbon metabolism and energy generation, causing an imbalance in important metabolic molecules and neurotransmitters. This may suggest that some of the neurological features observed during COVID-19, as memory and cognitive impairment, may rely on altered energetic profile of brain cells, as well as an unbalanced glutamine/glutamate levels, whose importance for adequate brain function is unquestionable.

ABSTRACT ZIKV is a 11Kb positive stranded flavivirus transmitted by infected Aedes aegypti and by sexual intercourse. After a short period of viremia of 5-7 days, the virus is cleared, and infection resolved in 80% of individuals. However, around 27% of the fetuses from pregnant infected mothers may develop several fetal brain and ocular pathology. Here we show that murine and peripheral blood human neutrophils support ZIKV infection and replication both in vitro and in vivo , which may correlate to the facilitation of vertical transmission. ZIKV did not interfere with cell viability, neither induced ROS production nor the release of NETs by infected neutrophils. Also, ZIKV infection of neutrophils did not trigger a pro-inflammatory profile, as evidenced by qPCR and proteomic analysis. Interestingly, ZIKV-infected neutrophils were isolated from the placenta were highly infected. The transference of in vitro ZIKV-infected neutrophils to pregnant female mice favored the transference of viral particles to the fetus. Conversely, neutrophil depletion with monoclonal antibodies reduced fetal viral loads whereas the treatment with recombinant G-CSF has the opposite effect. In summary, although it has already been shown that circulating monocytes harbor ZIKV, to our knowledge, this is the first report demonstrating the role of neutrophils during ZIKV infection, and most important, that it may act as a trojan horse to placental tissue directly impacting the pathogenesis of congenital syndrome.