Abstract To understand the genetic drivers of immune recognition and evasion in colorectal cancer, we analyzed 1,211 colorectal cancer primary tumor samples, including 179 classified as microsatellite instability–high (MSI-high). This set includes The Cancer Genome Atlas colorectal cancer cohort of 592 samples, completed and analyzed here. MSI-high, a hypermutated, immunogenic subtype of colorectal cancer, had a high rate of significantly mutated genes in important immune-modulating pathways and in the antigen presentation machinery, including biallelic losses of B2M and HLA genes due to copy-number alterations and copy-neutral loss of heterozygosity. WNT/β-catenin signaling genes were significantly mutated in all colorectal cancer subtypes, and activated WNT/β-catenin signaling was correlated with the absence of T-cell infiltration. This large-scale genomic analysis of colorectal cancer demonstrates that MSI-high cases frequently undergo an immunoediting process that provides them with genetic events allowing immune escape despite high mutational load and frequent lymphocytic infiltration and, furthermore, that colorectal cancer tumors have genetic and methylation events associated with activated WNT signaling and T-cell exclusion. Significance: This multi-omic analysis of 1,211 colorectal cancer primary tumors reveals that it should be possible to better monitor resistance in the 15% of cases that respond to immune blockade therapy and also to use WNT signaling inhibitors to reverse immune exclusion in the 85% of cases that currently do not. Cancer Discov; 8(6); 730–49. ©2018 AACR. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 663

Abstract Physical activity has been associated with lower risks of breast and colorectal cancer in epidemiological studies; however, it is unknown if these associations are causal or confounded. In two-sample Mendelian randomisation analyses, using summary genetic data from the UK Biobank and GWA consortia, we found that a one standard deviation increment in average acceleration was associated with lower risks of breast cancer (odds ratio [OR]: 0.51, 95% confidence interval [CI]: 0.27 to 0.98, P-value = 0.04) and colorectal cancer (OR: 0.66, 95% CI: 0.48 to 0.90, P-value = 0.01). We found similar magnitude inverse associations for estrogen positive (ER +ve ) breast cancer and for colon cancer. Our results support a potentially causal relationship between higher physical activity levels and lower risks of breast cancer and colorectal cancer. Based on these data, the promotion of physical activity is probably an effective strategy in the primary prevention of these commonly diagnosed cancers.

Abstract Although well studied in families at high-risk, the roles of mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes are poorly understood in breast cancers in the general population, particularly in Black women and in age groups outside of the very young. We examined the prevalence and predictors of BRCA1 and BRCA2 mutations in 1,628 women with breast cancer and 674 women without breast cancer who participated in a multicenter population-based case-control study of Black and White women, 35 to 64 years of age. Among cases, 2.4% and 2.3% carried deleterious mutations in BRCA1 and BRCA2, respectively. BRCA1 mutations were significantly more common in White (2.9%) versus Black (1.4%) cases and in Jewish (10.2%) versus non-Jewish (2.0%) cases; BRCA2 mutations were slightly more frequent in Black (2.6%) versus White (2.1%) cases. Numerous familial and demographic factors were significantly associated with BRCA1 and, to a lesser extent, BRCA2 carrier status, when examined individually. In models considering all predictors together, early onset ages in cases and in relatives, family history of ovarian cancer, and Jewish ancestry remained strongly and significantly predictive of BRCA1 carrier status, whereas BRCA2 predictors were fewer and more modest in magnitude. Both the combinations of predictors and effect sizes varied across racial/ethnic and age groups. These results provide first-time prevalence estimates for BRCA1/BRCA2 in breast cancer cases among understudied racial and age groups and show key predictors of mutation carrier status for both White and Black women and women of a wide age spectrum with breast cancer in the general population. (Cancer Res 2006; 66(16): 8297-308)

IMPORTANCEUse of aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is associated with lower risk of colorectal cancer.OBJECTIVE To identify common genetic markers that may confer differential benefit from aspirin or NSAID chemoprevention, we tested gene × environment interactions between regular use of aspirin and/or NSAIDs and single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in relation to risk of colorectal cancer. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTSCase-control study using data from 5 case-control and 5 cohort studies initiated between 1976 and 2003 across the United States, Canada, Australia, and Germany and including colorectal cancer cases (n=8634) and matched controls (n=8553) ascertained between 1976 and 2011.Participants were all of European descent.EXPOSURES Genome-wide SNP data and information on regular use of aspirin and/or NSAIDs and other risk factors. MAIN OUTCOMES AND MEASURES Colorectal cancer.RESULTS Regular use of aspirin and/or NSAIDs was associated with lower risk of colorectal cancer (prevalence, 28% vs 38%; odds ratio [OR], 0.69 [95% CI, 0.64-0.74];P = 6.2 × 10 -28 ) compared with nonregular use.In the conventional logistic regression analysis, the SNP rs2965667 at chromosome 12p12.3near the MGST1 gene showed a genome-wide significant interaction with aspirin and/or NSAID use (P = 4.6 × 10 -9 for interaction).Aspirin and/or NSAID use was associated with a lower risk of colorectal cancer among individuals with rs2965667-TT genotype (prevalence, 28% vs 38%; OR, 0.66 [95% CI, 0.61-0.70];P = 7.7 × 10 -33 ) but with a higher risk among those with rare (4%) TA or AA genotypes (prevalence, 35% vs 29%; OR, 1.89 [95% CI, 1.27-2.81];P = .002).In case-only interaction analysis, the SNP rs16973225 at chromosome 15q25.2near the IL16 gene showed a genome-wide significant interaction with use of aspirin and/or NSAIDs (P = 8.2 × 10 -9 for interaction).Regular use was associated with a lower risk of colorectal cancer among individuals with rs16973225-AA genotype (prevalence, 28% vs 38%; OR, 0.66 [95% CI, 0.62-0.71];P = 1.9 × 10 -30 ) but was not associated with risk of colorectal cancer among those with less common (9%) AC or CC genotypes (prevalence, 36% vs 39%; OR, 0.97 [95% CI, 0.78-1.20];P = .76). CONCLUSIONS AND RELEVANCEIn this genome-wide investigation of gene × environment interactions, use of aspirin and/or NSAIDs was associated with lower risk of colorectal cancer, and this association differed according to genetic variation at 2 SNPs at chromosomes 12 and 15.Validation of these findings in additional populations may facilitate targeted colorectal cancer prevention strategies.

Regular, long-term aspirin use may act synergistically with genetic variants, particularly those in mechanistically relevant pathways, to confer a protective effect on colorectal cancer (CRC) risk. We leveraged pooled data from 52 clinical trial, cohort, and case-control studies that included 30,806 CRC cases and 41,861 controls of European ancestry to conduct a genome-wide interaction scan between regular aspirin/nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) use and imputed genetic variants. After adjusting for multiple comparisons, we identified statistically significant interactions between regular aspirin/NSAID use and variants in 6q24.1 (top hit

ABSTRACT Colorectal cancer (CRC) is a complex disease with monogenic, polygenic and environmental risk factors. Polygenic risk scores (PRSs) aim to identify high polygenic risk individuals. Due to differences in genetic background, PRS distributions vary by ancestry, necessitating standardization. We compared four post‐hoc methods using the All of Us Research Program Whole Genome Sequence data for a transancestry CRC PRS. We contrasted results from linear models trained on A. the entire data or an ancestrally diverse subset AND B. covariates including principal components of ancestry or admixture. Standardization with the training subset also adjusted the variance. All methods performed similarly within ancestry, OR (95% C.I.) per s.d. change in PRS: African 1.5 (1.02, 2.08), Admixed American 2.2 (1.27, 3.85), European 1.6 (1.43, 1.89), and Middle Eastern 1.1 (0.71, 1.63). Using admixture and an ancestrally diverse training set provided distributions closest to standard Normal. Training a model on ancestrally diverse participants, adjusting both the mean and variance using admixture as covariates, created standard Normal z ‐scores, which can be used to identify patients at high polygenic risk. These scores can be incorporated into comprehensive risk calculation including other known risk factors, allowing for more precise risk estimates.

Heritability analysis suggests that genome-wide association studies (GWAS) have the potential to improve genetic risk prediction for complex diseases. Polygenic risk-score (PRS) is a widely used modelling technique that requires only availability of summary-level data from the discovery samples. We propose two modifications to improve the performance of PRS. First, we propose threshold dependent winners curse adjustments for marginal association coefficients that are used to weight the SNPs in PRS. Second, to exploit various external functional/annotation knowledge that might identify subset of SNPs highly enriched for association signals, we consider using variable thresholds for SNPs selection. We applied our methods to the GWAS summary-level data of fourteen complex diseases. Our analysis shows that while a simple winners curse correction uniformly leads to enhancement of performance of the models across traits, incorporation of functional SNPs was beneficial for only selected traits. Compared to standard PRS algorithm, the proposed methods in combination leads to substantial efficiency gain (25-50% increase in the prediction R2) for five out of fifteen diseases. As an example, for GWAS of type 2 diabetes, the lasso-based winners curse correction improves prediction R2 from 2.29% based on standard PRS to 3.1% (P=0.0017) and incorporating functional annotation data further improved R2 to 3.53% (P=2.0E-5). Our simulation studies provided further clarification why differential treatment of certain category of functional SNPs, even when shown to be highly enriched for GWAS-heritability, does not lead to proportionate improvement in genetic risk-prediction due to non-uniform linkage disequilibrium structure.