Liver cancer remains a global health challenge, with an estimated incidence of >1 million cases by 2025. Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common form of liver cancer and accounts for ~90% of cases. Infection by hepatitis B virus and hepatitis C virus are the main risk factors for HCC development, although non-alcoholic steatohepatitis associated with metabolic syndrome or diabetes mellitus is becoming a more frequent risk factor in the West. Moreover, non-alcoholic steatohepatitis-associated HCC has a unique molecular pathogenesis. Approximately 25% of all HCCs present with potentially actionable mutations, which are yet to be translated into the clinical practice. Diagnosis based upon non-invasive criteria is currently challenged by the need for molecular information that requires tissue or liquid biopsies. The current major advancements have impacted the management of patients with advanced HCC. Six systemic therapies have been approved based on phase III trials (atezolizumab plus bevacizumab, sorafenib, lenvatinib, regorafenib, cabozantinib and ramucirumab) and three additional therapies have obtained accelerated FDA approval owing to evidence of efficacy. New trials are exploring combination therapies, including checkpoint inhibitors and tyrosine kinase inhibitors or anti-VEGF therapies, or even combinations of two immunotherapy regimens. The outcomes of these trials are expected to change the landscape of HCC management at all evolutionary stages. Hepatocellular carcinoma (HCC), the most common type of primary liver cancer, is one of the leading causes of cancer-related death in the world. This Primer summarizes the current knowledge on the epidemiology, pathogenetic mechanisms and diagnosis of HCC and provides an update on key advancements in the management of this disease.

Fusobacterium nucleatum is associated with colorectal cancer and promotes colonic tumor formation in preclinical models. However, fusobacteria are core members of the human oral microbiome and less prevalent in the healthy gut, raising questions about how fusobacteria localize to CRC. We identify a host polysaccharide and fusobacterial lectin that explicates fusobacteria abundance in CRC. Gal-GalNAc, which is overexpressed in CRC, is recognized by fusobacterial Fap2, which functions as a Gal-GalNAc lectin. F. nucleatum binding to clinical adenocarcinomas correlates with Gal-GalNAc expression and is reduced upon O-glycanase treatment. Clinical fusobacteria strains naturally lacking Fap2 or inactivated Fap2 mutants show reduced binding to Gal-GalNAc-expressing CRC cells and established CRCs in mice. Additionally, intravenously injected F. nucleatum localizes to mouse tumor tissues in a Fap2-dependent manner, suggesting that fusobacteria use a hematogenous route to reach colon adenocarcinomas. Thus, targeting F. nucleatum Fap2 or host epithelial Gal-GalNAc may reduce fusobacteria potentiation of CRC.

The Oct-3/4 transcription factor sustains embryonic stem (ES) cell self-renewal and is a dose-dependent cell fate determinant. In the adult male, its expression is restricted to type A spermatogonia. We show that Oct-3/4 is expressed in all human testicular germ cell tumors (GCTs) tested, even in the early premalignant component. We demonstrate that Oct-3/4 dictates ES cells' oncogenic potential in a dose-dependent manner; high levels increase the malignant potential of ES cell-derived tumors while Oct-3/4 inactivation induces regression of the malignant component. Oct-3/4 expression in a heterologous cell system transforms nontumorigenic cells and endows tumorigenicity in nude mice. Our findings suggest that Oct-3/4 is not only a distinctive immunohistochemical marker for GCTs, but also plays a critical role in the genesis of these tumors.

Hormone refractory metastatic prostate cancer remains an incurable disease. We found that high expression levels of the chemokine receptor CXCR4 correlated with the presence of metastatic disease in prostate cancer patients. Positive staining for CXCL12, the ligand for CXCR4, was mainly present in the tumor-associated blood vessels and basal cell hyperplasia. Subcutaneous xenografts of PC3 and 22Rv1 prostate tumors that overexpressed CXCR4 in NOD/SCID mice were two- to threefold larger in volume and weight vs. controls. Moreover, blood vessel density, functionality, invasiveness of tumors into the surrounding tissues, and metastasis to the lymph node and lung were significantly increased in these tumors. Neutralizing the interactions of CXCL12/CXCR4 in vivo with CXCR4 specific antibodies inhibited the CXCR4-dependent tumor growth and vascularization. In vitro, CXCL12 induced the proliferation and VEGF secretion but not migration of PC3 and 22Rv1 cells overexpressing CXCR4. Similar effects of CXCR4 overexpression on tumor growth in vivo were also noted in two breast cancer lines, suggesting that the observed effect of CXCR4 is not unique to prostate tumor cells. Thus high levels of the chemokine receptor CXCR4 induce a more aggressive phenotype in prostate cancer cells and identify CXCR4 as a potential therapeutic target in advanced cases of metastatic prostate cancer.

The tumor suppressor p53 is frequently mutated in human cancer. Common mutant p53 (mutp53) isoforms can actively promote cancer through gain-of-function (GOF) mechanisms. We report that mutp53 prolongs TNF-α-induced NF-κB activation in cultured cells and intestinal organoid cultures. Remarkably, when exposed to dextran sulfate sodium, mice harboring a germline p53 mutation develop severe chronic inflammation and persistent tissue damage, and are highly prone to inflammation-associated colon cancer. This mutp53 GOF is manifested by rapid onset of flat dysplastic lesions that progress to invasive carcinoma with mutp53 accumulation and augmented NF-κB activation, faithfully recapitulating features frequently observed in human colitis-associated colorectal cancer (CAC). These findings might explain the early appearance of p53 mutations in human CAC.

Summary

 The liver is thought to utilize facultative stem cells, also known as "oval cells" or "atypical ductal cells" (ADCs), for regeneration following various types of injury. However, this notion has been based largely on in vitro studies and transplantation models; where lineage tracing has been used, results have been conflicting and effect sizes have been small. Here, we used genetic and nucleoside analog-based tools to mark and track the origin and contribution of various cell populations to liver regeneration in vivo following several ADC-inducing insults. We report that, contrary to prevailing stem-cell-based models of regeneration, virtually all new hepatocytes come from preexisting hepatocytes.

Ectopic lymphoid-like structures (ELSs) are often observed in cancer, yet their function is obscure. Although ELSs signify good prognosis in certain malignancies, we found that hepatic ELSs indicated poor prognosis for hepatocellular carcinoma (HCC). We studied an HCC mouse model that displayed abundant ELSs and found that they constituted immunopathological microniches wherein malignant hepatocyte progenitor cells appeared and thrived in a complex cellular and cytokine milieu until gaining self-sufficiency. The egress of progenitor cells and tumor formation were associated with the autocrine production of cytokines previously provided by the niche. ELSs developed via cooperation between the innate immune system and adaptive immune system, an event facilitated by activation of the transcription factor NF-κB and abolished by depletion of T cells. Such aberrant immunological foci might represent new targets for cancer therapy.

Although clonal neo-antigen burden is associated with improved response to immune therapy, the functional basis for this remains unclear. Here we study this question in a novel controlled mouse melanoma model that enables us to explore the effects of intra-tumor heterogeneity (ITH) on tumor aggressiveness and immunity independent of tumor mutational burden. Induction of UVB-derived mutations yields highly aggressive tumors with decreased anti-tumor activity. However, single-cell-derived tumors with reduced ITH are swiftly rejected. Their rejection is accompanied by increased T cell reactivity and a less suppressive microenvironment. Using phylogenetic analyses and mixing experiments of single-cell clones, we dissect two characteristics of ITH: the number of clones forming the tumor and their clonal diversity. Our analysis of melanoma patient tumor data recapitulates our results in terms of overall survival and response to immune checkpoint therapy. These findings highlight the importance of clonal mutations in robust immune surveillance and the need to quantify patient ITH to determine the response to checkpoint blockade.