Abstract New therapeutic targets are a valuable resource in the struggle to reduce the morbidity and mortality associated with the COVID-19 pandemic, caused by the SARS-CoV-2 virus. Genome-wide association studies (GWAS) have identified risk loci, but some loci are associated with co-morbidities and are not specific to host-virus interactions. Here, we identify and experimentally validate a link between reduced expression of EXOSC2 and reduced SARS-CoV-2 replication. EXOSC2 was one of 332 host proteins examined, all of which interact directly with SARS-CoV-2 proteins; EXOSC2 interacts with Nsp8 which forms part of the viral RNA polymerase. Lung-specific eQTLs were identified from GTEx (v7) for each of the 332 host proteins. Aggregating COVID-19 GWAS statistics for gene-specific eQTLs revealed an association between increased expression of EXOSC2 and higher risk of clinical COVID-19 which survived stringent multiple testing correction. EXOSC2 is a component of the RNA exosome and indeed, LC-MS/MS analysis of protein pulldowns demonstrated an interaction between the SARS-CoV-2 RNA polymerase and the majority of human RNA exosome components. CRISPR/Cas9 introduction of nonsense mutations within EXOSC2 in Calu-3 cells reduced EXOSC2 protein expression, impeded SARS-CoV-2 replication and upregulated oligoadenylate synthase ( OAS) genes, which have been linked to a successful immune response against SARS-CoV-2. Reduced EXOSC2 expression did not reduce cellular viability. OAS gene expression changes occurred independent of infection and in the absence of significant upregulation of other interferon-stimulated genes (ISGs). Targeted depletion or functional inhibition of EXOSC2 may be a safe and effective strategy to protect at-risk individuals against clinical COVID-19.

Background Suicide is a major public health issue and is the leading cause of death of men under the age of 50 in the UK. Patients are more likely to visit their GP in the month leading up to a suicide attempt, thus highlighting the key role GPs play in suicide prevention. Aim The aim of this systematic scoping review was to explore the current qualitative research on GPs’ perspectives of suicide prevention in primary care. Method This review was reported in accordance with PRISMA-ScR guidance. A three-step search strategy was used. Articles at full-text review were assessed for their inclusion in the study against predetermined eligibility criteria (English language, qualitative in nature, and a focus on GPs’ perspectives of suicide prevention). Data was extracted using a standardised form and a narrative approach was used to describe the main themes elicited from the studies. Results There were 2210 articles screened. Twelve studies from seven countries were included at full text review. The majority of studies used semi-structured interviews ( n =9) and transcripts were analysed using variations of thematic analysis. Four main themes were elicited from the included studies: challenges to managing suicidal behaviour, fragmented relationships with mental health services, personal attitudes of GPs regarding suicidal behaviour, and identified needs to improve suicide prevention in primary care. Conclusion The challenges experienced by GPs when managing suicidal behaviour are well documented. More work is needed to explore what approaches GPs find effective in managing suicidal behaviour, especially in younger patients.